Терапевтическая резистентность остаётся главным препятствием к достижению долговременного контроля над опухолью и всё чаще рассматривается как динамический процесс, определяемый не только генетической эволюцией, но и метаболической адаптацией. Нуклеотидный метаболизм занимает уникальное положение на стыке этих процессов: он обеспечивает синтез ДНК и РНК, одновременно регулируя сигнальные пути, энергетический гомеостаз, редокс-баланс, поддержание целостности генома и клеточные стресс-ответы.

В данном обзоре рассматриваются новые данные о том, что опухолевые клетки солидных новообразований адаптируют нуклеотидный метаболизм в ответ на терапевтическое давление через координированную перестройку биосинтеза de novo, salvage-путей нуклеотидов, транспорта метаболитов и механизмов обратной связи, специфичных для конкретных путей. Цитотоксическая химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия и лучевая терапия оказывают различное, но конвергентное давление на гомеостаз нуклеотидов, а восстановление или перераспределение нуклеотидных пулов может способствовать выживанию, репарации ДНК, устойчивой онкогенной сигнализации и уклонению от иммунного ответа.

Обсуждается реципрокная взаимосвязь между онкогенной сигнализацией и нуклеотидным метаболизмом, а также вклад утраты опухолевых супрессоров и опухолевого микроокружения в формирование контекст-специфических метаболических зависимостей. Нуклеотидный метаболизм функционирует не просто как биосинтетическое требование пролиферирующих клеток, а как гибкая стресс-ответная сеть, способная облегчать адаптацию к противоопухолевой терапии.

Определение механизмов, поддерживающих нуклеотидный баланс в резистентных опухолях, может выявить терапевтически значимые зависимости и помочь в разработке рациональных комбинированных стратегий, направленных на предотвращение или преодоление резистентности к лечению.