Низкая экспрессия Delta-Like Ligand 3 и истощение Т-клеток как механизмы резистентности к комбинации тарлатамаба с анти-PD-1 при мелкоклеточном раке легкого

Мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) остается одним из наиболее агрессивных онкологических заболеваний с крайне неблагоприятным прогнозом. Тарлатамаб — биспецифический Т-клеточный энгейджер, нацеленный на CD3 и delta-like ligand 3 (DLL3), является стандартом терапии для пациентов с ранее леченным МКРЛ. Однако механизмы развития приобретенной резистентности к тарлатамабу остаются малоизученными.

Исследователи проанализировали данные двух пациентов с распространенным МКРЛ, получавших комбинированную терапию тарлатамабом и анти-PD-1 антителами в рамках клинического исследования фазы 1b (jRCT: 2051240045). Образцы опухолевой ткани, полученные на исходном этапе и во время прогрессирования заболевания, были исследованы методом мультиплексной иммуногистохимии.

Фенотипические изменения опухолевых клеток: Патологический анализ образцов после развития резистентности выявил фенотипический сдвиг в обоих случаях, характеризующийся появлением опухолевых клеток с обильной цитоплазмой и сниженным уровнем экспрессии синаптофизина.

Снижение экспрессии DLL3: Мультиплексная иммуногистохимия показала низкую экспрессию DLL3 на опухолевых клетках во время прогрессирования заболевания, что объясняет снижение эффективности тарлатамаба.

Иммуносупрессивное микроокружение: В опухолевом микроокружении значительно увеличилось количество:

• Истощенных CD8+ Т-клеток, экспрессирующих PD-1+, T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains, lymphocyte-activation gene 3
• Иммуносупрессивных клеток, включая CTLA-4+ регуляторные Т-клетки и CD206+ M2 опухоль-ассоциированные макрофаги

Приобретенная резистентность к комбинации тарлатамаб плюс анти-PD-1 при МКРЛ ассоциирована с низкой экспрессией антигена DLL3, особенно в условиях фенотипического переключения к морфологии немелкоклеточного рака легкого, и формированием все более иммуносупрессивного опухолевого микроокружения.

Данные результаты обосновывают необходимость разработки комбинированных стратегий, включающих блокаду иммунных контрольных точек или миелоид-направленную терапию, для улучшения результатов лечения пациентов с МКРЛ.