Мелкоклеточный рак лёгкого (МКРЛ) — агрессивное злокачественное новообразование с неблагоприятным прогнозом. Tarlatamab — биспецифический T-клеточный энгейджер, нацеленный на CD3 и delta-like ligand 3 (DLL3), — является стандартом терапии для пациентов с ранее леченным МКРЛ. Однако механизмы приобретённой резистентности к tarlatamab остаются неясными.

Исследователи проанализировали два случая пациентов с распространённым МКРЛ, получавших tarlatamab в комбинации с антителом к programmed cell death protein 1 (PD-1) в рамках клинического исследования фазы 1b (jRCT: 2051240045). Образцы опухоли, полученные до начала терапии и на момент прогрессирования заболевания, были исследованы с помощью мультиплексной иммуногистохимии.

Патоморфологический анализ образцов, полученных после развития резистентности, выявил фенотипический сдвиг в обоих случаях: опухолевые клетки характеризовались обильной цитоплазмой и сниженным уровнем экспрессии синаптофизина.

Мультиплексная иммуногистохимия продемонстрировала низкую экспрессию DLL3 на опухолевых клетках на момент прогрессирования заболевания.

Кроме того, в опухолевом микроокружении были значительно более распространены:

• Истощённые CD8+ T-клетки, экспрессирующие PD-1+, T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains, lymphocyte-activation gene 3
• Иммуносупрессивные клетки, включая регуляторные T-клетки и CD206+ M2 опухоль-ассоциированные макрофаги

Эти изменения были более выраженными по сравнению с образцами, полученными до начала комбинированной терапии tarlatamab плюс анти-PD-1.

Приобретённая резистентность к tarlatamab плюс анти-PD-1 при МКРЛ ассоциирована с низкой экспрессией антигена DLL3, особенно в условиях фенотипического перехода к морфологии немелкоклеточного рака лёгкого, и формированием всё более иммуносупрессивного опухолевого микроокружения.

Полученные данные указывают на необходимость комбинированных стратегий, включающих блокаду иммунных контрольных точек или терапию, направленную на миелоидные клетки, для улучшения результатов лечения.