В рамках II фазы клинического исследования SWOG S1616 (NCT03033576) была продемонстрирована эффективность комбинированной иммунотерапии у пациентов с прогрессирующей меланомой, имеющих первичную резистентность к анти-PD-1/PD-L1 терапии. Комбинация анти-CTLA-4 антитела ипилимумаба с продолжением анти-PD-1 терапии ниволумабом показала улучшенные исходы по сравнению с монотерапией ипилимумабом.

Анализ базовых биопсий от пациентов, отвечающих на комбинированную терапию, выявил специфические транскриптомные изменения:

• Повышенная экспрессия генов комплемента миелоидными клетками
• Активация интерфероновых путей эндотелиальными клетками
• Усиление окислительного фосфорилирования и липидного метаболизма клетками меланомы

Использование пространственной протеомики позволило идентифицировать различные паттерны клеточного микроокружения в биопсиях на фоне терапии:

У ответчиков на комбинированную терапию:

• Формирование сетей активированных CD8 Т-клеток вблизи клеток меланомы
• Альтернативные паттерны с Т- и миелоидными клетками, отражающие различные временные точки динамического противоопухолевого ответа

У пациентов с прогрессированием:

• Нарушенная инфильтрация Т-клеток в участках, прилегающих к плазматическим клеткам
• Формирование пластов плазматических клеток в биопсиях неответчиков

Полученные результаты определяют специфические клеточные микроокружения и транскриптомные профили в биопсиях меланомы при преодолении резистентности к анти-PD-1 терапии добавлением анти-CTLA-4. Исследование демонстрирует, что пациенты с меланомой и первичной резистентностью к анти-PD-1/PD-L1 терапии при лечении комбинацией анти-PD-1 с анти-CTLA-4 имеют различные опухолевые микроокружения в зависимости от ответа на терапию.

У ответчиков формируются выраженные противоопухолевые иммунные реакции, в то время как у пациентов с прогрессированием наблюдается нарушенная Т-клеточная инфильтрация и формирование сетей плазматических клеток, что может служить биомаркером резистентности к комбинированной иммунотерапии второй линии.