Многие опухоли остаются слабо чувствительными к блокаде иммунных контрольных точек. Метаболическое микроокружение в опухолях может опосредовать иммуносупрессию, не обеспечивая продуктивную функцию цитотоксических лимфоцитов. В данном исследовании показано, что координированный режим кетогенного голодания (KF) — сочетание кетогенной диеты (KD) и интервального голодания (IF) — сенсибилизирует иммунорефрактерные опухоли к блокаде PD-1, интегрируя различные метаболические и микробные эффекты KD и IF. Комбинация KF создаёт особое иммунометаболическое состояние, которое не может быть полностью воспроизведено ни одним из вмешательств по отдельности.
KF индуцирует системное ограничение глюкозы при сохранении доступности глутамина внутри опухоли и селективно повышает экспрессию транспортёров глутамина SLC38A1 и SLC38A2 в опухолево-инфильтрирующих CD8+ T-клетках и NK-клетках, обеспечивая сигналинг interferon-STAT1 и эффекторную активность. Одноклеточный транскриптомный анализ выявил ассоциированные с KF состояния цитотоксических лимфоцитов, характеризующиеся усиленными сигнатурами доступа к нутриентам, повышенной эффекторной функцией и сниженной терминальной дисфункцией.
Истощение микробиоты ослабило KF-опосредованный контроль опухоли без устранения внутриопухолевого обогащения глутамином. Трансплантация фекальной микробиоты и моноколонизация идентифицировали Odoribacter splanchnicus как достаточный для восстановления контроля опухоли и активности цитотоксических T-клеток у хозяев с истощённой микробиотой. Механистически O. splanchnicus был связан с ремоделированием полиаминов хозяина и индол-3-молочной кислотой, которая поддерживала долговременные функции CD8+ T-клеток, отличные от глутамин-зависимого эффекторного звена.
KF усилило эффективность анти-PD-1 в моделях иммунно-«холодных» опухолей. Анализ публичных баз данных пациентов показал согласующиеся ассоциации между глутаминовым контекстом, представленностью Odoribacter и ответом на иммунотерапию. Полученные данные идентифицируют диета-зависимый метаболический механизм взаимодействия хозяина и микробиоты, который стимулирует противоопухолевый иммунитет и сенсибилизирует иммунно-«холодные» опухоли к иммунотерапии.