EMA рекомендует расширение терапевтических показаний для пембролизумаба

Европейское агентство по лекарственным средствам одобрило новые показания для пембролизумаба: лечение взрослых пациентов с резектабельным мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, не подходящих для химиотерапии на основе цисплатина, а также лечение подростков с меланомой и рецидивирующей/рефрактерной классической лимфомой Ходжкина.

CELMoD комбинации представляют очень захватывающую область исследований, которая активно изучается. Например, исследование фазы Ib MagnetisMM-30 (NCT06215118) оценивает elranatamab плюс иберdomide у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной (R/R) множественной миеломой (MM), а комбинация elranatamab плюс mezigdomide оценивается в исследовании фазы I/II MELT-MM (NCT06645678), оба из которых сообщили интересные результаты.

В предварительных результатах Части 1 из MagnetisMM-30, elranatamab плюс иберdomide дали общую частоту ответа (ORR) 95,5%, с ≥ очень хорошим частичным ответом (VGPR) 77,3% и ≥ полным ответом (CR) 45,5% при медиане наблюдения 7,8 месяцев. В первоначальных результатах Части 1 из MELT-MM, elranatamab плюс mezigdomide показали ORR 90%, с ≥ VGPR 60% и ≥ CR 50% среди пациентов, оцениваемых по ответу. Среди пациентов, получавших лечение не менее 3 циклов, ORR составила 100%, с ≥ VGPR 100% и ≥ CR 71,4%. Эти данные остаются ранними и основаны на малых когортах, но они поддерживают продолжение оценки комбинаций CELMoD и BCMA биспецифических антител при R/R MM.

Когда я думаю о пациентах с экстрамедуллярной болезнью, среди других высокорисковых характеристик (например, высокорисковая цитогенетика, такая как del[17p], t[4;14], t[14;16] или gain/амплификация 1q; повышенный LDH; лейкемия плазматических клеток; агрессивная кинетика рецидива; или функционально высокорисковая болезнь), комбинированные стратегии кажутся уместными. Эти пациенты имеют сложное течение болезни на основе их начальной генетики или других рисковых характеристик. Следует отметить, что для MagnetisMM-30 экстрамедуллярная болезнь была зарегистрирована как исходная характеристика, но эффективность не была сообщена только для этой группы.

Поскольку новые CELMoD агенты могут вскоре быть одобрены, нам нужно начать тщательно думать о том, как потенциально интегрировать их в комбинированные режимы. У нас есть обширный опыт с lenalidomide и pomalidomide, и центральными концепциями, которые появились, были переносимость, активация T-клеток и перенаправление T-клеток. Если мы применим эти концепции, вопрос становится в том, как оптимально интегрировать CELMoDs в иммуноосновные подходы. В клинических исследованиях я также внимательно изучал бы связанные с инфекциями данные по безопасности, доказательства антимиеломной активности и продолжительность ответа. Это нюансированный вопрос, но нам также нужно нюансированное понимание, когда мы начинаем думать о потенциальном комбинировании CELMoDs с очень эффективными иммунными терапиями, которые у нас есть для MM.

Естественно возникает вопрос: что является лучшим партнером для T-клеточных engager'ов? Есть убедительные данные с анти-CD38 антителами как партнерами для T-клеточных engager'ов, но могут ли CELMoDs соответствовать или превзойти эти результаты, и как выглядит профиль нежелательных явлений, когда мы сравниваем эти подходы? Я думаю, это то, что область должна будет оценить в ближайшие годы.

Как CELMoDs клинически сравниваются с lenalidomide и pomalidomide?

По моему мнению, пара продолжающихся исследований поможет ответить на этот вопрос. Международное, рандомизированное исследование фазы III EXCALIBER-Maintenance сравнивает иберdomide с lenalidomide в качестве поддерживающей терапии после первичного лечения MM и аутологичной трансплантации стволовых клеток. Первичная конечная точка - выживаемость без прогрессирования (PFS). Ключевые вторичные конечные точки включают частоту MRD-негативности, общую выживаемость и безопасность. Это исследование должно помочь нам лучше понять, как иберdomide сравнивается с lenalidomide в поддерживающем режиме.

Многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование фазы III GEM21menos65, проводимое в Испании, оценивает иберdomide плюс isatuximab, bortezomib и dexamethasone для пациентов, подходящих для трансплантации, 65 лет или моложе с впервые диагностированной MM, требующей лечения, и статусом ECOG ≤2. Первичная конечная точка - частота негативности измеримой остаточной болезни (MRD); вторичные конечные точки включают PFS и безопасность. Нам нужны данные из обоих исследований, чтобы лучше понять, как эти агенты сравниваются с исторически используемыми препаратами.

Каков, по вашему мнению, наиболее важный вопрос(ы), связанный с тем, как секвенировать CELMoDs?

Когда я думаю о секвенировании и продолжительности CELMoD-основанной терапии, я фокусируюсь на 2 ключевых концепциях. Во-первых, был ли миеломный клон снижен до очень низкого уровня, такого как MRD негативность на 10⁻⁶? Во-вторых, была ли иммунная среда достаточно подготовлена, чтобы помочь предотвратить клональный эскейп?

Цель состоит в том, чтобы снизить опухолевую нагрузку до уровня, который не измеряется стандартным MRD тестированием, будь то секвенирование следующего поколения или проточная цитометрия следующего поколения, при одновременной активации T-клеток способом, который может помочь иммунной системе контролировать остаточную болезнь. С учетом этого я хотел бы продолжить комбинацию достаточно долго, чтобы подготовить адаптивную иммунную среду. Я бы не делал продолжительность слишком короткой. В новодиагностированном режиме я, вероятно, рассматривал бы 2-3 года терапии для установления такого уровня адаптивного иммунного контроля.

Появляющиеся трансляционные данные у сильно предлеченных пациентов предполагают, что антигенный эскейп может происходить после таргетных иммунных терапий, включая потерю или изменение BCMA после BCMA-направленной терапии и потерю GPRC5D после GPRC5D-направленной терапии. Хотя это может быть менее распространено при впервые диагностированной болезни, резистентные субклоны остаются проблемой. Мы не хотим обнаружить через годы, что длительная терапия биспецифическими антителами была селектирована для более сложной болезни. По этой причине я считаю, что нам нужно изучить, как использовать CELMoDs более эффективно в комбинациях и как лучше всего секвенировать их с BCMA- и GPRC5D-таргетными терапиями.

Я полностью согласна. Цель состоит не только в достижении MRD негативности, но и в ее поддержании со временем. Устойчивая MRD негативность как конечная точка может быть маркером более длительного контроля болезни и лучших долгосрочных результатов, что поддерживает использование подхода с фиксированной продолжительностью, которая достаточно длинна, чтобы держать болезнь подавленной. В этом отношении фиксированная продолжительность, которая не слишком коротка, вероятно 2-3 года, может иметь смысл, особенно если иммуномодуляция после терапии может помочь.

Что мы знаем о долгосрочном профиле безопасности CELMoDs, включая риск вторичных первичных злокачественных новообразований?

Это интересный вопрос, но я хочу отметить, что это также было основной дискуссией 10 лет назад с иммуномодулирующими препаратами. Важно помнить, что вторичные первичные злокачественные новообразования (SPMs) были зарегистрированы в исследованиях впервые диагностированной MM, даже в условиях, не обусловленных поддерживающей терапией lenalidomide.

Например, CASSIOPEIA оценивало daratumumab плюс bortezomib, thalidomide и dexamethasone (D-VTd) против VTd до и после аутологичной трансплантации стволовых клеток, с последующей поддерживающей терапией daratumumab или наблюдением; в долгосрочном анализе части 2 SPMs встречались у 11,4% пациентов, получающих D-VTd/daratumumab, 6,1% получающих D-VTd/наблюдение, 12,3% получающих VTd/daratumumab и 10,2% получающих VTd/наблюдение.

Для CELMoDs зрелые долгосрочные данные по SPM остаются ограниченными. В SUCCESSOR-2 mezigdomide плюс carfilzomib/dexamethasone был связан с SPMs у 7 из 288 пациентов (2%), по сравнению с 4 из 186 пациентов (2%), получающих carfilzomib/dexamethasone. Для иберdomide подробные частоты SPM фазы III еще не были полностью сообщены; EXCALIBER-RRMM специфицирует долгосрочное наблюдение для SPMs каждые 4 месяца не менее 5 лет.

Я бы сослался на институциональный анализ нашей группы, оценивающий пациентов, которые получали bortezomib с lenalidomide и dexamethasone индукцию, аутологичную трансплантацию и риск-адаптированную поддерживающую терапию. В этом анализе среди пациентов, которые оставались в ремиссии более 10 лет, частота вторичных первичных злокачественных новообразований не отличалась от наблюдаемой у пациентов, которые рецидивировали раньше. Эта находка указывает, что если вторичные первичные злокачественные новообразования были причинными, 1 года может быть достаточно. Нахождение на терапии 2-4 года не обязательно увеличив