Современное лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ) переходит от линейной последовательности терапий к персонализированному подходу, основанному на молекулярном профилировании опухоли и комбинированных режимах лечения.

Ландшафт лечения распространенного рака предстательной железы становится все более сложным. В течение многих лет лечение мКРРПЖ, недавно переосмысленного рабочей группой по раку предстательной железы 4 как заболевание, резистентное к модуляции андрогенных путей (APMR), в основном включало последовательное применение андроген-рецептор (AR)-направленной терапии, химиотерапии и отдельных радиофармпрепаратов. Эта схема расширяется до более широкой модели, построенной вокруг комбинированной терапии, биомаркер-основанного выбора лечения и терапий, направленных против мишеней за пределами традиционной AR-сигнализации.

Реальные данные показывают недостаточное биомаркерное тестирование в клинической практике. В ретроспективном анализе 996 пациентов с впервые диагностированным, активно леченным мКРРПЖ в 500 медицинских центрах США только 59.2% прошли тестирование на нарушения гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). Среди прошедших тестирование 64% были обследованы только после начала лечения мКРРПЖ. Из 187 пациентов с выявленными HRR-нарушениями примерно треть не получила ингибитор PARP.

Тестирование HRR — только часть картины. Герминальные находки, такие как BRCA2, могут иметь значение для родственников и выбора лечения. Соматическое тестирование может выявить действенные опухолевые изменения. Иммуногистохимия (ИГХ) PTEN, в идеале оцениваемая на ранней стадии метастатического процесса, может идентифицировать пациентов, которые могут быть кандидатами для терапии на основе capivasertib. ИГХ-тестирование HER2 может выявить редких пациентов с HER2-позитивными (ИГХ 3+) опухолями, которые могут быть кандидатами для тумор-агностических показаний trastuzumab deruxtecan.

Исследования PROpel, TALAPRO-2 и MAGNITUDE установили эффективность комбинирования ингибирования PARP с блокадой AR-пути при мКРРПЖ, а также показали, что величина пользы варьирует в зависимости от биологии опухоли. В неотобранной популяции всех пациентов исследования TALAPRO-2 добавление talazoparib к enzalutamide в первой линии мКРРПЖ увеличило медианную общую выживаемость (ОВ) до 45.8 месяцев против 37.0 месяцев (HR: 0.80). Во всех исследованиях наибольшая и наиболее стабильная польза наблюдалась у пациентов с HRR-нарушениями, особенно с изменениями BRCA1/2 и особенно BRCA2.

Эти исследования привели к одобрению FDA:

• Olaparib плюс abiraterone для BRCA-мутированного мКРРПЖ
• Talazoparib плюс enzalutamide для HRR-ген-мутированного мКРРПЖ
• Niraparib плюс abiraterone для BRCA-мутированного мКРРПЖ

В декабре 2025 года комбинация niraparib и abiraterone была также одобрена для BRCA2-мутированного метастатического кастрационно-чувствительного заболевания на основе исследования AMPLITUDE, в котором добавление niraparib снизило риск рентгенологического прогрессирования или смерти примерно наполовину у BRCA2-мутированных пациентов (HR: 0.46).

PSMA-направленная терапия представляет другую форму прецизионного лечения, основанную на экспрессии на поверхности клеток, а не на геномном изменении. Исследование VISION установило ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 как опцию, продлевающую выживаемость при PSMA-позитивном мКРРПЖ после предшествующей ARPI и таксановой терапии, улучшив медианную ОВ до 15.3 месяцев против 11.3 месяцев (HR: 0.62).

Исследование PSMAfore впоследствии показало, что лечение может быть перенесено на более раннюю стадию заболевания, улучшив рентгенологическую ВБП по сравнению с переходом на другой ARPI у пациентов, не получавших таксаны, у которых заболевание прогрессировало на ARPI. В июле 2026 года FDA одобрило ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 в комбинации с ARPI для PSMA-позитивного метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы на основе исследования PSMAddition.

Радий-223 остается важным альфа-излучающим радиофармпрепаратом, особенно при костно-преобладающем мКРРПЖ. Исследование PEACE-3 оценивало радий-223 плюс enzalutamide у пациентов с костно-метастатическим мКРРПЖ без висцеральных поражений и продемонстрировало улучшения рентгенологической ВБП и, при финальном анализе, ОВ, которая достигла медианы 38.2 месяца против 32.6 месяцев (HR: 0.76) по сравнению с одним enzalutamide.

Исследование также подтвердило важность костной защиты. После появления опасений по поводу переломов из ERA-223 использование костнозащитного препарата, такого как denosumab или zoledronic acid, стало обязательным во время набора в PEACE-3, и частота переломов существенно снизилась — с 53.6% до 17.9% в комбинированной группе и с 20.3% до 12.1% при монотерапии enzalutamide.

Потеря PTEN предоставляет еще один пример того, как биомаркерная селекция меняет лечение рака предстательной железы. Дефицит PTEN, присутствующий примерно у 1 из 4 пациентов, активирует путь PI3K/AKT и связан с более агрессивной биологией заболевания. CAPItello-281 оценивало ингибитор AKT capivasertib, добавленный к abiraterone и андрогенной депривационной терапии у пациентов с PTEN-дефицитным метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы, и продемонстрировало значительное улучшение рентгенологической ВБП, увеличив медиану до 33.2 месяцев против 25.7 месяцев (HR: 0.81).

В июне 2026 года FDA одобрило capivasertib с abiraterone и prednisolone для пациентов с PTEN-дефицитным метастатическим раком предстательной железы, наивным или чувствительным к модуляции андрогенных путей, как определено с помощью одобренного сопутствующего ИГХ-анализа PTEN.

Несмотря на расширяющуюся роль радиофармпрепаратов, ингибиторов PARP и других таргетных комбинаций, многие случаи мКРРПЖ остаются биологически зависимыми от AR-сигнализации после прогрессирования на ARPI. Несколько исследовательских стратегий пытаются использовать эту зависимость различными способами.

Mevrometostat ингибирует EZH2, эпигенетический регулятор, вовлеченный в прогрессирование рака предстательной железы и линейную пластичность. В ранних рандомизированных данных у биомаркер-неотобранных пациентов с мКРРПЖ, ранее получавших abiraterone, mevrometostat плюс enzalutamide увеличил медианную рентгенологическую ВБП до 14.3 месяцев против 6.2 месяцев (HR: 0.51) при монотерапии enzalutamide.

Деградация AR представляет другую стратегию. BMS-986365 был разработан как для деградации AR, так и для антагонизма остаточной рецепторной активности. Однако недавно было сообщено онлайн, что анализ части исследования rechARge по подбору дозы предполагает, что маловероятно достижение конечной точки эффективности.

Наиболее важным изменением в лечении распространенного рака предстательной железы может быть переход от в значительной степени линейной последовательности терапий. Лечение все больше формируется статусом HRR, экспрессией PTEN, экспрессией PSMA, локализацией заболевания, предшествующим лечением и развивающейся биологией резистентности. Комбинированные режимы и таргетные терапии создают больше возможностей, но они также делают отбор пациентов более важным.

Реальные данные по тестированию HRR показывают, что эта трансформация — не просто вопрос доступности препаратов. Способность выявить соответствующий биомаркер может определить, станет ли таргетное лечение вообще возможным. По мере того как продолжают развиваться терапии, направленные против дефектов репарации ДНК, PSMA, сигнализации PI3K/AKT, персистирующей AR-биологии и новых поверхностных мишеней клеток, биомаркерная характеризация становится одной из центральных организующих особенностей помощи при распространенном раке предстательной железы.