Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы остаётся одним из самых смертоносных злокачественных новообразований в мире, и потребность в более эффективных и менее токсичных методах лечения остро актуальна. Исследователи из Journal of Nuclear Medicine представили данные о комбинированном подходе, использующем радиолигандную терапию (РЛТ), нацеленную на интегрин αvβ6, в сочетании с ингибитором PARP олапарибом.

Интегрин αvβ6 — поверхностный рецептор клетки, гиперэкспрессирующийся при нескольких злокачественных новообразованиях, включая протоковую аденокарциному поджелудочной железы. Он играет ключевую роль в инвазии и метастазировании, что делает его перспективной молекулярной мишенью как для диагностики, так и для терапии.

Исследователи объединили αvβ6-таргетный РЛТ-агент [177Lu]Lu-DOTA-ABM-5G с олапарибом — ингибитором поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP). Комбинированную терапию оценивали in vitro на αvβ6-позитивных панкреатических клетках Capan-1, исследуя:

• Жизнеспособность клеток
• Индукцию апоптоза
• Остановку клеточного цикла
• Образование двунитевых разрывов ДНК

In vivo фармакокинетические и терапевтические исследования проводились на мышах с ксенографтами опухолей Capan-1.

In vitro [177Lu]Lu-DOTA-ABM-5G быстро интернализовался αvβ6-позитивными клетками Capan-1; in vivo отмечалось накопление препарата в опухолях-ксенографтах.

Комбинированное лечение [177Lu]Lu-DOTA-ABM-5G и олапарибом продемонстрировало:

• Значительное снижение жизнеспособности клеток (WST-1 анализ)
• Существенное увеличение процента клеток в фазах sub-G1 и G2/M (анализ клеточного цикла)
• Наибольшее количество фокусов γ-H2AX на клетку по сравнению с монотерапией — маркер двунитевых разрывов ДНК

In vivo комбинированное лечение:

• Задерживало прогрессирование роста опухоли
• Значительно улучшало медианную выживаемость по сравнению с контролем и монотерапией
• Не вызывало наблюдаемых нежелательных явлений, связанных с лечением

Механизм усиления эффекта базируется на сочетании:

1. Прямого повреждения ДНК ионизирующим излучением 177Lu
2. Ингибирования репарации ДНК олапарибом через блокаду PARP

Это приводит к накоплению двунитевых разрывов, остановке клеточного цикла и апоптозу опухолевых клеток.

Комбинация αvβ6-таргетной пептидной радионуклидной терапии и ингибирования PARP продемонстрировала усиленную терапевтическую эффективность по сравнению с монотерапией. Эти данные обосновывают дальнейшие исследования, особенно с учётом острой необходимости в улучшенных методах лечения рака поджелудочной железы — нозологии с крайне неблагоприятным прогнозом.

Подход представляет интерес как потенциальная радиосенсибилизирующая стратегия, использующая молекулярную таргетность РЛТ и синергию с ингибиторами репарации ДНК.