Эпидемиология и механизм. Около 30% всех злокачественных опухолей ассоциированы с мутацией RAS; мутации KRAS составляют ~75% RAS-мутаций. При НМРЛ мутации KRAS выявляют в ~30% неплоскоклеточных карцином, из них KRAS G12C — наиболее частая (~40% KRAS-мутаций), особенно у курильщиков. Среди некурящих чаще встречается G12D. Мутантный KRAS остаётся преимущественно в ГТФ-связанной активной форме, активируя пути PI3K, RAF/MEK/ERK.
Препараты первого поколения. Sotorasib и adagrasib — первые FDA-одобренные ингибиторы KRAS G12C. Во второй линии против docetaxel оба показали mPFS ~5,5 мес, ORR ~30%, mDOR ~8 мес (CodeBreaK 200, KRYSTAL-1). Однако практически все пациенты прогрессируют; частота прерывания дозы, редукции и отмены высоки (sotorasib: 36%/15%/10%; adagrasib: 60%/50%/7%). Преобладающие токсичности: диарея, тошнота, повышение АЛТ/АСТ.
Механизмы резистентности. Первичная резистентность (~50% немответивших) часто связана с комутациями KEAP1, SMARCA4, CDKN2A, реже — слияния (FGFR3, RET) или трансформация в плоскоклеточный рак. Приобретённая резистентность развивается у прогрессировавших пациентов (выявлена у ~50%, включая KRAS-зависимые мутации и non-KRAS-зависимые альтерации).
Ингибиторы KRAS G12C + иммунотерапия. Пациенты с комутациями STK11 или KEAP1 имеют худший ответ на anti-PD-1. CodeBreaK 101 (sotorasib + pembrolizumab, претретированные) показал ORR ~30%, но mDOR ~18 мес (vs ~8 мес монотерапии). Однако гепатотоксичность (grade 3: 20–60% в зависимости от дозы) ограничила комбинацию. KRYSTAL-7 (adagrasib + pembrolizumab, первая линия) продемонстрировал mPFS 27 мес у PD-L1 ≥50%, grade 3 гепатотоксичность 11–14%, хотя любое повышение АСТ/АЛТ — 40%. На основе этих данных стартовал KRYSTAL-4 (adagrasib + pembrolizumab ± платина vs pembrolizumab + платина).
Ингибиторы KRAS G12C + химиотерапия. CodeBreaK 101 (sotorasib + pemetrexed/carboplatin, ранее леченные) показал ORR 67%, mPFS 10,8 мес (первая линия), что привело к старту CodeBreak 202.
Divarasib. Фаза I (65 пациентов, претретированные): ORR 56%, mDOR 18 мес, mPFS 13,8 мес. Grade ≥3 TRAEs ниже, чем у первого поколения (преимущественно АСТ/АЛТ, диарея). KRAScendo-1 (рандомизированная фаза III vs sotorasib/adagrasib) оценивает PFS (стратификация по KEAP1, ЦНС-метастазам).
Olomorasib. Фаза I (НМРЛ): ORR ~38%, mPFS 8 мес, низкая grade ≥3 токсичность (диарея, усталость, редко отмена).
Calderasib. KANDLELIT-001 (НМРЛ): ORR 38%, mPFS 8 мес, повышение АЛТ/АСТ без отмены препарата.
Opnurasib, elisrasib, fulzerasib. Fulzerasib одобрен в Китае; elisrasib имеет центры в США.