Приблизительно 30% всех злокачественных новообразований ассоциированы с мутацией RAS, что делает эту мутацию одной из ведущих причин канцерогенеза. Из онкогенов RAS мутации KRAS встречаются наиболее часто, составляя около 75% всех RAS-мутаций.

Около 30% неплоскоклеточных карцином легкого содержат мутацию KRAS. Из них G12C является наиболее распространенной и встречается приблизительно в 40% KRAS-мутаций. Распределение различается в зависимости от курительного анамнеза:

• KRAS G12C - наиболее частая мутация среди курящих или бывших курильщиков
• G12D - преобладает среди некурящих пациентов с KRAS-мутациями
• Различия также наблюдаются между западными и азиатскими популяциями

Sotorasib и adagrasib стали первыми FDA-одобренными препаратами, нацеленными на мутацию KRAS G12C. В рандомизированных исследованиях против docetaxel во второй линии они показали:

• Медиана ВБП: ~5,5 месяцев
• Частота ответа: ~30%
• Длительность ответа: ~8 месяцев

Проблема прогрессирования: Практически все пациенты со временем прогрессируют на монотерапии sotorasib или adagrasib.

Токсичность требует оптимизации:

• Sotorasib: 36% прерываний дозы, 15% редукций дозы, 10% отмен
• Adagrasib: 60% прерываний дозы, 50% редукций дозы, 7% отмен

Механизмы резистентности:

• Первичная резистентность: ~50% пациентов имеют комутации с KEAP1, SMARCA4 или CDKN2A
• Приобретенная резистентность: включает мутации FGFR3, RET-слияния, плоскоклеточную трансформацию

CodeBreaK 101 (sotorasib + pembrolizumab):

• Частота ответа: ~30% (аналогично монотерапии)
• Длительность ответа: почти 18 месяцев (значительно дольше монотерапии)
• Ограничение: высокая гепатотоксичность (Grade 3: 20-60%)

KRYSTAL-7 (adagrasib + pembrolizumab, первая линия):

• Медиана ВБП для PD-L1 ≥50%: 27 месяцев
• Гепатотоксичность Grade 3: 11-14% (более управляемая)
• 40% пациентов имели повышение АСТ/АЛТ любой степени

CodeBreaK 101 (sotorasib + pemetrexed/carboplatin):

• Частота ответа: 67%
• Медиана ВБП: 10,8 месяцев в первой линии

Монотерапия (фаза I):

• Частота ответа: 56% (65 пациентов)
• Медиана длительности ответа: 18 месяцев
• Медиана ВБП: 13,8 месяцев
• Более низкие показатели высокоградной токсичности

KRAScendo-1: рандомизированное исследование III фазы divarasib vs sotorasib/adagrasib

Комбинации:

• GO42144 (divarasib + atezolizumab): частота ответа 42% общая, 56% у пациентов без предшествующих ингибиторов KRAS G12C
• KRAScendo 170 (divarasib + pembrolizumab): частота ответа 73% (PD-L1+), ~70% (PD-L1-)

LOXO-RAS-2001 (olomorasib + pembrolizumab):

• Первая линия: частота ответа 74% (45 пациентов)
• Предшествующая терапия: 48% (46 пациентов)
• После химио/ИТ + G12C ингибитора: 28%

SUNRAY-01 - глобальное рандомизированное исследование III фазы:

• Для PD-L1 ≥50%: olomorasib + pembrolizumab vs placebo + pembrolizumab
• Для PD-L1 0-100%: добавление химиотерапии
• Частота ответа: 63% (PD-L1 <50%), 66% (PD-L1 0-49%)
• Медиана времени до ответа: ~1,5 месяца

KANDLELIT-001 (монотерапия):

• Частота ответа: 38% (21 пациент с раком легкого)
• Медиана ВБП: 8 месяцев

KANDLELIT-004 и KANDLELIT-007 - исследования III фазы в первой линии с pembrolizumab

Elironrasib (KRAS(ON) ингибитор) показал активность после предшествующих KRAS(OFF) ингибиторов:

• Частота ответа: 42%
• Медиана длительности ответа: 11 месяцев
• Медиана ВБП: 6 месяцев

Ингибиторы нового поколения демонстрируют:

• Более глубокие и длительные противоопухолевые ответы
• Улучшенный профиль токсичности
• Активность после ингибиторов первого поколения
• Потенциал для использования в ранних стадиях заболевания

Ключевые нерешенные вопросы:

• Оптимальное секвенирование терапий
• Выбор между различными агентами нового поколения
• Роль комутационного статуса (KEAP1, STK11) в выборе терапии
• Место комбинированных стратегий в алгоритме лечения

Данные исследований свидетельствуют о том, что ингибиторы KRAS G12C нового поколения могут заменить препараты первого поколения, обеспечивая лучшие результаты лечения пациентов с НМРЛ.