Новое исследование, опубликованное в British Journal of Cancer, выявило важную роль цитидинтрифосфат синтазы 1 (CTPS1) в прогрессии аденокарциномы легкого (LUAD) и ее потенциал как терапевтической мишени. CTPS1 — ключевой фермент биосинтеза нуклеотидов, который часто гиперэкспрессирован при различных онкологических заболеваниях, однако его функциональная роль при аденокарциноме легкого оставалась недостаточно изученной.
Исследователи применили комплексный подход, включающий протеомный анализ, тканевые микрочипы и функциональные тесты для оценки экспрессии CTPS1 и ее клинической значимости при LUAD. CTPS1 была значительно повышена при аденокарциноме легкого и ассоциирована с метастазированием в лимфатические узлы и плохой общей выживаемостью (OS), служа независимым прогностическим фактором.
Функциональные исследования показали, что CTPS1 способствует пролиферации, миграции и инвазии опухолевых клеток, одновременно подавляя апоптоз. Генетическое подавление экспрессии CTPS1 и фармакологическое ингибирование селективным ингибитором STP938 продемонстрировали выраженный противоопухолевый эффект.
STP938 эффективно ингибировал рост опухоли как in vitro, так и in vivo. Особенно важным открытием стало то, что STP938 усиливал эффективность осимертиниба в EGFR-мутантных моделях, что открывает перспективы для комбинированной терапии при соответствующих подтипах аденокарциномы легкого.
Мульти-омиксный анализ выявил, что MX1-ассоциированная интерферон-сигнализация является нижестоящим путем CTPS1, при этом экспрессия MX1 положительно коррелировала с CTPS1 и неблагоприятным прогнозом.
Результаты исследования поддерживают концепцию CTPS1 как уязвимой терапевтической мишени при аденокарциноме легкого. Таргетирование CTPS1 с помощью STP938, как в монотерапии, так и в комбинации с осимертинибом, представляет многообещающую терапевтическую стратегию, особенно для пациентов с EGFR-мутантными опухолями.