Исследователи из Cancer Research продемонстрировали, что ограничение поступления цистина через ингибирование транспортера SLC7A11 значительно улучшает противоопухолевую активность CAR-Т-клеток за счет устранения функционального истощения CD8+ Т-лимфоцитов. Открытый механизм включает активацию сигнального пути GCN2–eIF2α–SLC1A5, который стимулирует окислительное фосфорилирование и поддерживает митохондриальную функцию.
RNA-секвенирование модели истощения CD8+ Т-клеток in vitro выявило значительную гиперэкспрессию SLC7A11 в функционально истощенных клетках. Для целевого воздействия было создано моноклональное антитело против SLC7A11 с подтвержденной специфичностью связывания.
Одноклеточное RNA-секвенирование и функциональные исследования показали, что ингибирование SLC7A11:
- Способствует экспансии CD8+ стволовоподобных Т-клеток памяти
- Устраняет функциональное истощение Т-лимфоцитов
- Подавляет поглощение цистина, активируя сигнальную ось GCN2–eIF2α–SLC1A5
- Увеличивает поглощение глутамина для стимуляции окислительного фосфорилирования
В экспериментах in vivo лечение антителом против SLC7A11 усилило противоопухолевую эффективность CAR-Т-клеток. Это открытие особенно важно для преодоления основного ограничения CAR-Т-терапии при солидных опухолях — функционального истощения CD8+ Т-клеток.
Метаболическая регуляция через ограничение цистина представляет новый терапевтический подход для повышения эффективности клеточной иммунотерапии путем поддержания митохондриальной функции и метаболической активности эффекторных Т-лимфоцитов.