Рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) часто дисрегулирован при злокачественных новообразованиях и способствует прогрессированию опухоли и уклонению от иммунного ответа. Однако основные иммуносупрессивные механизмы остаются не до конца изученными.
В данном исследовании FGFR4 идентифицирован как ключевой член семейства FGFR, подавляющий противоопухолевый иммунитет. Механистически FGFR4 способствует GRB2-зависимому фосфорилированию и инактивации деубиквитиназы CYLD, что приводит к убиквитин-протеасом-опосредованной деградации STING и FDX1.
Потеря STING ослабляет сигналинг интерферона I типа и нарушает цитотоксические иммунные ответы, тогда как дестабилизация FDX1 снижает чувствительность к куроптозу. Ингибирование FGFR4 восстанавливает активность CYLD, стабилизирует STING и FDX1, и усиливает ответ на агонист STING diABZI.
Примечательно, что CYLD-зависимая стабилизация FDX1 потенцирует элесклолол-индуцированный куроптоз, вызывая митохондриальный стресс и высвобождение цитозольной мтДНК, тем самым активируя путь cGAS-STING и усиливая STING-зависимую иммунную сигнализацию.
Комбинированная терапия ленватинибом и элесклололом синергически подавляла рост опухоли в иммунокомпетентных мышиных моделях. В когортах пациентов опухоли с высоким FGFR4 и низким STING были ассоциированы с худшим ответом на анти-PD-1-терапию.
В совокупности эти данные устанавливают FGFR4 как центральный регулятор противоопухолевого иммунитета и куроптоза и подчеркивают комбинированное ингибирование FGFR4 и индукцию куроптоза как перспективную терапевтическую стратегию.