Исследователи разработали 9-компартментную модель физиологически обоснованной фармакокинетики (PBPK) для количественной оценки влияния фокусированного ультразвука (FUS) на доставку противоопухолевых препаратов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Моделирование показало, что временная модуляция ГЭБ с помощью FUS наиболее перспективна для конъюгатов антитело-препарат T-DM1 и T-DXd, но имеет ограниченную эффективность для моноклонального антитела трастuzумаб.
Авторы расширили ранее валидированную 9-компартментную PBPK-модель ЦНС для включения FUS-индуцированного открытия ГЭБ с четко определенными параметрами:
- Время начала воздействия
- Продолжительность открытия ГЭБ
- Величина модуляции проницаемости
Модель включала три опухолевых компартмента:
- T1: инфильтративная опухоль с интактным ГЭБ
- T2: инфильтративная опухоль с FUS-индуцированным открытием ГЭБ
- T3: ядро опухоли с постоянным нарушением ГЭБ
Исследование проводилось для четырех терапевтических агентов: моноклонального антитела к HER2 трастузумаб, конъюгатов антитело-препарат T-DM1 и T-DXd, а также низкомолекулярного препарата темозоломид.
Фармакокинетика ЦНС при FUS-модуляции определяется взаимодействием между системной фармакокинетикой и кинетикой транспорта через ГЭБ. Одновременное открытие ГЭБ и введение препарата максимизирует проникновение в опухоль для всех четырех модельных препаратов.
Для различных классов препаратов выявлены специфические требования:
- Трастузумаб и конъюгаты антитело-препарат: требуют более выраженного и длительного открытия ГЭБ
- Темозоломид: нуждается в точном временном совпадении открытия ГЭБ с системной экспозицией
Интеграция данных о фармакокинетике ЦНС с фармакологической активностью показала:
- Наиболее перспективно FUS-индуцированное открытие ГЭБ для улучшения интракраниальной эффективности T-DM1 и T-DXd
- Ограниченная эффективность для трастузумаб
- Селективная польза для темозоломид — только у пациентов с благоприятной биологией опухоли
Эти количественные и трансляционные данные предоставляют стратегическую основу для выбора терапевтических агентов и оптимизации параметров FUS для рационального клинического развития стратегии FUS-индуцированного открытия ГЭБ в терапии опухолей головного мозга.