Для резектабельного плоскоклеточного рака головы и шеи периоперационные стратегии показывают большие перспективы, чем простое добавление ингибиторов контрольных точек одновременно с дефинитивной химиолучевой терапией. Биспецифические антитела, направленные против EGFR, представляют новую терапевтическую стратегию у пациентов с HPV-негативным плоскоклеточным раком головы и шеи и рецидивирующим/метастатическим заболеванием, с обнадеживающей активностью в ранних фазах, которая сейчас оценивается в исследованиях III фазы.

Плоскоклеточный рак головы и шеи остается одним из наиболее сложных злокачественных новообразований, поскольку решения о лечении должны сбалансировать контроль заболевания с сохранением функции, качества жизни и долгосрочной выживаемости. Важной отправной точкой в понимании ПРГШ является различие между HPV-позитивным и HPV-негативным заболеванием — это биологически и клинически различные заболевания.

HPV-позитивное местно-распространенное заболевание обычно ассоциируется с более благоприятными исходами, что привело к значительному интересу к стратегиям деэскалации лечения, направленным на снижение долгосрочной токсичности при сохранении контроля заболевания. Напротив, HPV-негативный ПРГШ обычно имеет менее благоприятный прогноз и остается областью значительных неудовлетворенных потребностей в более эффективных терапевтических подходах.

Различие остается актуальным даже после рецидива. Данные реальной клинической практики и клинических исследований продолжают демонстрировать, что исходы при рецидивирующем или метастатическом заболевании относительно скромные, особенно при HPV-негативных опухолях.

Успех ингибирования иммунных контрольных точек при рецидивирующем или метастатическом ПРГШ естественно привел к вопросу о том, может ли более раннее применение этих агентов улучшить показатели излечения. Ответ оказался более сложным, чем многие из нас изначально ожидали.

Несколько исследований, оценивающих ингибиторы иммунных контрольных точек, применяемых одновременно с дефинитивной терапией или после нее при местно-распространенном ПРГШ, не продемонстрировали улучшений, на которые мы надеялись. JAVELIN Head and Neck 100, KEYNOTE-412, NRG-HN004, GORTEC-REACH и IMvoke010 в совокупности напоминают, что простое включение иммунотерапии в существующую схему с лечебной целью не обязательно достаточно.

Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что последовательность является важным детерминантом клинических исходов. Исследование II фазы HCC 15-132 было особенно информативным, поскольку последовательный pembrolizumab после химиолучевой терапии ассоциировался со значительно лучшим локорегионарным контролем, чем одновременное применение (P = 0,012).

В исследовании III фазы KEYNOTE-689 при резектабельном местно-распространенном ПРГШ периоперационный pembrolizumab значительно улучшил выживаемость без событий по сравнению со стандартным лечением в монорежиме. Преимущество наблюдалось во всех предварительно определенных популяциях PD-L1 и было особенно выраженным в опухолях с более высокой экспрессией PD-L1. Лечение также снизило частоту рецидивов заболевания, включая отдаленные рецидивы.

При рецидивирующем или метастатическом ПРГШ KEYNOTE-048 установило терапию на основе pembrolizumab в качестве основного варианта первой линии. Монотерапия pembrolizumab улучшила общую выживаемость у пациентов с опухолями, экспрессирующими PD-L1 (CPS ≥1), тогда как pembrolizumab в комбинации с химиотерапией улучшил общую выживаемость во всей исследуемой популяции.

Тем не менее, эти результаты оставляют значительные возможности для улучшения. Частота ответа остается ограниченной при монотерапии pembrolizumab, и многие пациенты могут в конечном итоге прогрессировать.

EGFR остается биологически релевантной мишенью при ПРГШ, но новые агенты пытаются выйти за рамки традиционного ингибирования EGFR, одновременно воздействуя на дополнительные пути.

Amivantamab, который воздействует на EGFR и c-MET, показал обнадеживающую активность при ранее леченном HPV-негативном рецидивирующем или метастатическом заболевании. В исследовании OrigAMI-4 монотерапия amivantamab продемонстрировала подтвержденную объективную частоту ответа 42% по оценке слепого независимого центрального обзора, тогда как комбинация amivantamab и paclitaxel показала еще более высокие предварительные частоты ответа (64%) в небольшой когорте из 11 пациентов.

Ficerafusp alfa использует другой подход, воздействуя на EGFR и захватывая TGF-β. В комбинации с pembrolizumab ранние данные при HPV-негативном, PD-L1-позитивном рецидивирующем или метастатическом заболевании показали:

• Подтвержденная частота объективного ответа: 54%
• Медиана продолжительности ответа: 21,7 месяцев
• Медиана общей выживаемости: 21,3 месяца

Petosemtamab, биспецифическое антитело EGFR x LGR5, также продемонстрировал активность как в режиме монотерапии при ранее леченном рецидивирующем или метастатическом ПРГШ, так и в комбинации с pembrolizumab в первой линии при PD-L1-позитивном заболевании. Пациенты с PD-L1-позитивным рецидивирующим или метастатическим ПРГШ достигли подтвержденной частоты объективного ответа 63% при лечении petosemtamab плюс pembrolizumab.

Ландшафт лечения ПРГШ движется к большей биологической точности и более продуманной последовательности лечения. Pembrolizumab остается центральным элементом при рецидивирующем или метастатическом заболевании, а периоперационная иммунотерапия меняет лечебную тактику для отобранных пациентов с резектабельным местно-распространенным заболеванием.

Биспецифические антитела против EGFR и другие таргетные стратегии могут предоставить новые возможности для пациентов, заболевание которых остается трудно поддающимся лечению. Для медицинских работников задача будет заключаться в интеграции этих достижений без потери из виду того, что имеет наибольшее значение: максимизация излечения, когда это возможно, продление выживаемости, когда излечение недостижимо, сохранение функции и минимизация бремени лечения.