Васкулогенная мимикрия (VM) — процесс, при котором злокачественные клетки приобретают эндотелиоподобные функции и формируют перфузируемые сосудистые каналы независимо от эндотелиальных клеток. VM представляет собой основное препятствие для эффективной VEGFA-таргетной терапии при раке. В данном исследовании с использованием органного масштабного визуализирования сосудов идентифицирован механизм VM при глиобластоме (GBM), опосредованный alpha-L-фукозидазой 1 (FUCA1).

FUCA1 преимущественно экспрессировалась в стволовых клетках глиобластомы (GSC) с высокой экспрессией CD44. FUCA1 функционировала как ключевой регулятор GSC-опосредованной VM, стабилизируя белок LDHA и способствуя метаболическому сдвигу в сторону гликолиза. Повышенный гликолитический поток увеличивал продукцию лактата и усиливал лактилирование гистона H3 по лизину 18 (H3K18la), что в свою очередь активировало транскрипцию SERPINF1 и запускало VM в GSC.

В доклинических моделях ингибитор FUCA1 deoxyfuconojirimycin hydrochloride (DFH) значительно снижал туморогенность GSC и VM in vivo и демонстрировал выраженную противоопухолевую активность при комбинировании с анти-VEGFA терапией. Полученные результаты определяют FUCA1-опосредованный путь лактилирования гистонов, усиливающий VM в GSC, и выявляют терапевтически доступный механизм для повышения эффективности текущих антиангиогенных стратегий при глиобластоме.