BRCA1-мутантный рак молочной железы характеризуется дефицитом гомологичной рекомбинации и геномной нестабильностью. Хотя эти опухоли изначально чувствительны к платиносодержащей химиотерапии и PARP-ингибиторам, приобретённая резистентность к лечению остаётся основной клинической проблемой. Ферроптоз рассматривается как потенциальная терапевтическая уязвимость, однако роль оси SLC7A11/xCT–ферроптоз при этом заболевании остаётся неясной.
Текущие данные не позволяют установить, является ли повышенная экспрессия SLC7A11 причинным фактором резистентности к платине или PARP-ингибиторам, либо вторичным ответом на индуцированный лечением стресс. Функциональные доказательства, напрямую связывающие манипуляции с SLC7A11 и лекарственную резистентность в генотип-определённых BRCA1-мутантных моделях рака молочной железы, остаются ограниченными.
Обзор рассматривает данные, связывающие SLC7A11-опосредованную утилизацию цистина с синтезом глутатиона, GPX4-зависимой антиоксидантной защитой, редокс- и метаболической адаптацией, а также ответом на терапию. Авторы разграничивают результаты, полученные в BRCA1-мутантных или BRCA1-дефицитных моделях, от данных по нестратифицированному раку молочной железы, тройному негативному раку (TNBC) и более широким онкологическим моделям, и обсуждают взаимодействие с системами репарации ДНК и опухолевым микроокружением.
Отдельные исследования указывают на вовлечение VDAC3 в ответ на erastin. Также была продемонстрирована связь BRCA1/BARD1-зависимой регуляции GPX4 с контролем ферроптоза. Однако эти механизмы требуют независимой валидации.
Ограничение глюкозы может вызывать перекрывающиеся, но механистически различимые фенотипы ферроптоза и дисульфидптоза в клетках с высоким SLC7A11; прямых доказательств дисульфидптоза при BRCA1-мутантном раке молочной железы пока нет.
Рассмотрены потенциальные терапевтические стратегии, направленные на:
- SLC7A11
- сигнальные пути NRF2/ATF4
- GPX4-зависимую защиту
- регенерацию NADPH
- метаболизм глюкозы
- стромальные и иммуно-метаболические взаимодействия
Большинство SLC7A11-центрированных механистических и терапевтических данных остаются доклиническими и не были систематически валидированы на генотип-определённых, резистентных к платине или PARP-ингибиторам BRCA1-мутантных моделях рака молочной железы.
Будущие исследования должны приоритизировать:
- биомаркер-направленную оценку
- pathway-селективные эксперименты для разграничения ферроптоза и дисульфидптоза
- проспективную валидацию в резистентных к терапии BRCA1-мутантных моделях и клинических когортах