Мультицентровое исследование с полноэкзомным секвенированием (WES) 170 детей с острым миелоидным лейкозом с поражением core-binding factor (CBF-AML) выявило существенные различия в паттернах ко-мутаций между двумя основными фузионными подтипами — RUNX1::RUNX1T1 и CBFB::MYH11. Работа опубликована в Frontiers in Oncology и представляет собой подвыборку из ранее описанной когорты 289 пациентов, проходивших лечение в 2019–2023 годах.

Ключевая находка: мутации в RAS-сигнальном пути оказались значительно обогащены при CBFB::MYH11 AML (53,1% vs 19,6% при RUNX1::RUNX1T1; P<0,001, q=0,002), что в основном объяснялось высокой частотой мутаций NRAS (50,0% vs 15,2%; P<0,001, q<0,001). Напротив, изменения в хроматин-модифицирующих генах численно чаще встречались при RUNX1::RUNX1T1 AML (24,6% vs 6,2%; P=0,028), хотя после коррекции на множественность сравнений статистическая значимость не сохранилась (q=0,114).

Аналитическая когорта включала 138 случаев RUNX1::RUNX1T1 и 32 случая CBFB::MYH11. Большинство пациентов (137 из 170) получали индукцию FLAG-IDA, 33 — DAE-режим. По меньшей мере один курируемый кандидатный вариант был обнаружен у 135 пациентов (79,4%), у 69 (40,6%) выявлены изменения в двух или более генах. Альтерации тирозинкиназного сигналинга присутствовали у 115 пациентов (67,6%).

Важное методологическое ограничение: из-за отсутствия парных нормальных образцов курирование вариантов проводилось консервативно, что могло привести к недооценке истинной частоты соматических мутаций. В ограниченном аудите распределение фузионных подтипов и FLT3-ITD было сопоставимо между WES-включёнными и не включёнными пациентами, однако KIT-позитивность по клиническим данным чаще встречалась в WES-подвыборке.

При медиане наблюдения 33,2 месяца 3-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) составила 84,2%, общая выживаемость — 89,8%. После коррекции на множественность сравнений ни один из тестированных геномных признаков не показал ассоциации с позитивностью МОБ (минимальной остаточной болезни) по данным проточной цитометрии или молекулярными методами после второй индукции.

Анализ выживаемости проводился с использованием первичных Сох-моделей, скорректированных только на подтип фузии и режим индукции; анализы чувствительности дополнительно учитывали возраст, исходный уровень лейкоцитов, статус МОБ и проведение трансплантации. Ни в первичных, ни в расширенных моделях с базовыми ковариатами не было выявлено значимой связи между какими-либо исходными геномными характеристиками и БСВ.

Исследование носит описательный и генерирующий гипотезы характер и не поддерживает причинно-следственные выводы в отношении конкретных схем лечения. Тем не менее, продемонстрированная фузион-специфическая архитектура ко-мутаций — особенно обогащение RAS-пути при CBFB::MYH11 — может иметь биологическое и потенциально терапевтическое значение.

Полученные данные подчёркивают молекулярную гетерогенность CBF-AML, традиционно считавшегося относительно гомогенной группой с благоприятным прогнозом. Отсутствие прогностической значимости выявленных молекулярных маркеров в данной когорте может объясняться эффективностью современной терапии, нивелирующей биологические различия, или недостаточной мощностью исследования для обнаружения умеренных эффектов.

Дальнейшие проспективные исследования с большими когортами и парными нормальными образцами необходимы для валидации этих находок и оценки потенциала таргетной терапии RAS-мутированного CBFB::MYH11 AML у детей.