Третичные лимфоидные структуры (TLS) ассоциируются с благоприятным ответом на ингибиторы контрольных точек иммунитета (ICI) при различных злокачественных новообразованиях, однако многие пациенты с TLS-позитивными опухолями демонстрируют резистентность к терапии. Новое исследование выявило роль гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) как ключевого фактора иммунорезистентности, что открывает перспективы для преодоления устойчивости к иммунотерапии.
Мульти-омиксное профилирование светлоклеточного почечно-клеточного рака (ccRCC) и сарком мягких тканей (STS) выявило повышенную экспрессию ГАМК-связанных сигнатур у пациентов, не отвечающих на ICI-терапию. При ccRCC TLS от неответчиков, расположенные вблизи ГАМК-продуцирующих опухолевых клеток, демонстрировали нарушенное созревание B-клеток, сниженную продукцию IgG, повышенную экспрессию ГАМК-рецепторов и активацию цикла трикарбоновых кислот.
В экспериментах in vitro воздействие ГАМК на человеческие B-клетки приводило к снижению экспрессии HLA-DR, пролиферации и секреции иммуноглобулинов через рецептор-зависимые и независимые механизмы.
Фармакологическое ингибирование синтеза ГАМК повышало ответ на ICI и иммунную инфильтрацию, особенно B-клетками, в мышиной модели TLS-позитивной сарком мягких тканей. Это открытие предоставляет научное обоснование для терапевтического таргетирования ГАМК-сигнализации с целью преодоления резистентности к ICI у пациентов с TLS-позитивными опухолями.
Исследование раскрывает ГАМК как иммунорегуляторный метаболит и предлагает новую стратегию повышения эффективности иммунотерапии через модуляцию метаболизма опухолевого микроокружения.