Геометрические сигнатуры экспрессии генов опухолей были созданы и протестированы на открытых данных фазы III рандомизированного исследования JAVELIN Renal 101 (2019) авелумаба плюс акситиниб при распространённом раке почки. На выборке из 726 пациентов с использованием геометрических свойств организации данных построены множественные геометрии, из которых составлены синтетические подгруппы ответа. Проведено отдельное тестирование вне выборки с использованием методики leave-one-out, результаты сравнены с тремя опубликованными сигнатурами экспрессии генов.
Геометрические сигнатуры успешно классифицировали респондентов на основе кривых Каплана–Мейера. Предсказание вне выборки достигло 82,9% точности при медианном разделении ответа с AUC 0,880 (95% CI 0,855–0,905). Анализ на уровне генов выявил программу сокспрессии, а не отдельные транскрипты; два–пять модулей сокспрессии объясняли информацию о классификации (out-of-fold AUC 0,74–0,76), превосходя регуляризованную регрессию по всем 22 955 генам (0,73).
Средний оставшийся период выживания (RMST) через 14 месяцев составил +2,54 месяца у предсказанных респондентов против +0,44 месяца у не-респондентов (скорректированное взаимодействие +2,10 месяца, p = 0,004). Предсказанные респонденты объяснили 85,3% разницы в RMST между группами. В нескорректированных моделях ни одна из опубликованных сигнатур не достигла значимого взаимодействия (ratio of hazard ratios 0,67–0,82, все p > 0,06), в то время как классификатор показал 0,55 (p = 0,005). При 20 000 перестановок была подтверждена непрерывность взаимодействия (p = 0,019; family-wise adjusted p = 0,042).
Геометрические сигнатуры экспрессии генов могут использоваться для внутренней классификации респондентов и не-респондентов в данных клинических испытаний и обладают высокой точностью предсказания вне выборки. Методы выявили гетерогенность эффекта лечения, которую не обнаружили установленные сигнатуры, и могут применяться для идентификации биомаркеров ответа, поддерживающих стратификационные и обогащающие дизайны исследований.