Мутации KRAS, обнаруживаемые примерно в 40% случаев колоректального рака, тесно связаны с иммуносупрессивным микроокружением опухоли, характеризующимся ограниченной инфильтрацией иммунных клеток и слабым ответом на иммунотерапию. Новое исследование выявило механизм, посредством которого мутации KRAS ремоделируют эпитранскриптом N6-метиладенозина (m6A) для усиления иммунного ускользания.
С помощью секвенирования метилированной РНК после иммунопреципитации было установлено, что KRAS-мутантные клетки демонстрируют повышенное отложение m6A на мРНК CD73, что усиливает её стабильность через IGF2BP3. Ключевую роль в этом процессе играет TEAD4-зависимый рекрутинг комплекса метилтрансферазы METTL3, который индуцирует m6A-модификацию. Таким образом, TEAD4 идентифицирован как пространственный регулятор отложения m6A.
Функциональные исследования показали, что нокдаун METTL3 в сингенных опухолях с мутациями KRAS подавлял рост опухоли и восстанавливал противоопухолевый иммунитет за счёт увеличения инфильтрации CD8+ T-клеток и NK-клеток CD73-зависимым образом. Более того, ингибирование METTL3 проявляло синергизм с анти-PD-1 терапией и ингибитором CD73 в снижении опухолевой нагрузки.
Полученные данные демонстрируют, что KRAS-обусловленное ремоделирование m6A является ключевым механизмом иммуносупрессии при колоректальном раке. Исследование выявляет METTL3 как перспективную терапевтическую мишень и предлагает новую стратегию преодоления иммунорезистентности в KRAS-мутантных опухолях через таргетирование эпитранскриптомных модификаций.