Определить, сходятся ли гетерогенные геномные альтерации, выявляемые клиническими панелями опухолевого секвенирования, в воспроизводимое различие на уровне сигнальных путей между гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) и холангиокарциномой (ХК), а также изучить транскрипционный выход этого различия, его клеточную локализацию и контекст коэкспрессии опухоль–строма в публичных мультиомиксных когортах.

Институциональная когорта включала 52 пациента, прошедших геномное тестирование опухолевой ткани: 28 с ГЦК и 24 в рабочей когорте ХК (внутрипеченочная локализация документирована не во всех случаях). Десять канонических онкогенных путей сравнивали с учетом оцениваемых знаменателей для конкретных панелей. Выбранный путь тестировали в независимых когортах Memorial Sloan Kettering (MSK).

Для оценки активности нисходящих путей использовали сопоставленные геномные и транскриптомные данные The Cancer Genome Atlas (TCGA). Данные GSE151530 и GSE189903 анализировали методом псевдобалка на уровне пациентов для локализации транскрипционных различий с последующим анализом коэкспрессии лиганд–рецептор под руководством CellChatDB.

Путь рецепторных тирозинкиназ–RAS (RTK–RAS) продемонстрировал наиболее значимое различие между типами рака в институциональной когорте: альтерации выявлены у 4/21 оцениваемого случая ГЦК и у 8/11 оцениваемых случаев ХК (OR=9,44; 95% CI 1,87–47,70; P=0,00601; скорректированный по Benjamini–Hochberg q=0,0601). Направление ассоциации было согласованным во всех анализах чувствительности.

В когортах MSK интегрированные альтерации RTK–RAS обнаружены у 240/412 (58,3%) случаев внутрипеченочной холангиокарциномы (вХК) и у 107/289 (37,0%) случаев ГЦК (OR=2,37; 95% CI 1,74–3,22; P=3,12×10⁻⁸).

В TCGA статус RTK–RAS ассоциировался с более высокой активностью митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) в объединенной модели с поправкой на тип рака (β=0,240; 95% CI 0,051–0,428; P=0,0129). Оценка внутри вХК была положительной, но неточной.

Мета-анализ единичных клеток на уровне пациентов локализовал более высокую активность MAPK при вХК преимущественно в злокачественных клетках (объединенный эффект=1,455; 95% CI 0,658–2,252; P=3,46×10⁻⁴; q=0,00208).

Этот фенотип злокачественных клеток сопровождался паттернами коэкспрессии PDGF–PDGFRA (тромбоцитарный фактор роста и его рецептор) и IGF–IGF1R (инсулиноподобный фактор роста и его рецептор).

Интеграция клинического геномного тестирования и публичных мультиомиксных данных с учетом специфики панелей подтверждает более высокую нагрузку гетерогенных альтераций RTK–RAS при ХК/вХК по сравнению с ГЦК и связывает это различие с транскрипционным MAPK-фенотипом злокачественных клеток.

Подход на уровне сигнальных путей дополняет, а не заменяет устоявшуюся интерпретацию специфических альтераций и генерирует гипотезы о коэкспрессии опухоль–строма для дальнейшего пространственного и функционального тестирования.