Низкодозовое увеличение числа копий MYC встречается у ~40% пациентов с PDAC и часто сочетается с амплификацией KRAS, формируя механизм резистентности к ингибиторам MEK. Window-of-Opportunity исследование показало, что ко-амплификация KRAS G12D/MYC предсказывает отсутствие ответа на ингибирование сигнального пути KRAS и требует комбинированного таргетирования обоих онкогенов.

Исследование выявило специфические мутации (KRAS, POLE, TERT), значимо различающиеся между степенями дисплазии эпителиальных неоплазий внепеченочных желчных протоков и холангиоцеллюлярным раком. Комбинация POLE и TERT (специфичность и чувствительность по 100%) может служить молекулярным маркером малигнизации.

Экспериментальное исследование показало, что биоактивные соединения из Alcea rosea значительно снижают жизнеспособность KRAS-мутантных клеток протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, подавляя сигнальный путь KRAS/MAPK и нарушая самообновление раковых стволовых клеток. Наблюдалось уменьшение фосфорилирования MEK в 1,3 раза и ERK в 2,2 раза, а также индукция апоптоза через активацию Caspase-3.

Доклинические модели выявили два механизма резистентности к RAS-таргетной терапии при PDAC: RAS-зависимый путь с реактивацией MAPK через дикий тип RAS и быстрый RAS-независимый путь через ось FYN/SFK–YAP, развивающийся за 7 дней. Комбинированное ингибирование FYN/SFK и RAS(ON) предотвращает разобщение сигналинга MAPK и пролиферации.

Множественные стратегии таргетирования RAS теперь доступны для лечения рака поджелудочной железы. Поскольку предраковые изменения поджелудочной железы также несут мутации KRAS, эти инструменты открывают большие перспективы для перехвата канцерогенеза.

Исследование демонстрирует, что при гиперактивации KRAS рост колоректального рака обусловлен репрограммированием потомков Lgr5+ кишечных стволовых клеток с приобретением регенеративного фенотипа, регулируемого балансом между WNT и MAPK сигнальными путями.

Исследование показало, что различные мутации KRAS (G12D vs G12R) формируют принципиально разные механизмы резистентности к ингибитору RAS дараксонрасибу, что позволяет рационально подбирать терапию спасения на основе молекулярного профиля опухоли.

Исследование показало, что мутации KRAS, присутствующие в 40% случаев колоректального рака, ремоделируют эпитранскриптом N6-метиладенозина (m6A) для усиления иммуносупрессии через CD73-зависимый механизм.

Исследование выявило новый механизм онкогенеза при раке поджелудочной железы: мутантный KRAS нарушает функцию miRNA через фосфорилирование AGO2 по тирозину 393, что приводит к стабилизации про-опухолевых транскриптов и может служить новой терапевтической мишенью.

Исследование показало, что деградация KRASG12V онкобелка с помощью PROTAC приводит к регрессии опухолей аденокарциномы легкого, хотя в дальнейшем развивается резистентность через нарушение убиквитин-протеасомной системы