Мевалонатный путь генерирует стеролы и изопреноиды, необходимые для биосинтеза мембран и передачи сигналов. Повышенная активность мевалонатного пути является характерной особенностью опухолей и рассматривается как потенциальная терапевтическая мишень. Данное исследование демонстрирует, что мевалонатный путь поддерживает de novo биосинтез серина и продукцию аспартата путем поддержания регенерации NAD⁺ через убихинон-зависимый электронный транспорт.
Ингибирование мевалонатного пути статинами нарушало окислительное фосфорилирование, снижало соотношение NAD⁺/NADH, подавляло биосинтез серина и аспартата и активировало ответ на депривацию аминокислот через сигнальный путь GCN2–eIF2α–ATF4. Результирующее истощение глицина и одноуглеродных фрагментов, производных серина, вместе со сниженной доступностью аспартата ограничивало биосинтез пуринов и пиримидинов.
Генетическое и фармакологическое нарушение синтеза убихинона воспроизводило метаболические дефекты, тогда как экспрессия бактериальной NADH-оксидазы LbNOX восстанавливала соотношение NAD⁺/NADH и обращала метаболические и ростовые дефекты, индуцированные лечением статинами.
Нарушение регенерации NAD⁺ снижало PHGDH-зависимый de novo синтез серина, тем самым сенсибилизируя клетки нейробластомы к ингибированию PHGDH. Соответственно, simvastatin усиливал антипролиферативные эффекты ингибитора PHGDH NCT-503 in vitro и демонстрировал повышенную противоопухолевую активность в комбинации с NCT-503 в ксенографтных моделях нейробластомы.
Полученные данные устанавливают убихинон-зависимую регенерацию NAD⁺ как ключевой механизм, связывающий мевалонатный путь с биосинтезом аминокислот и нуклеотидов. Это предоставляет механистическое обоснование для комбинированного таргетирования мевалонатного пути и биосинтеза серина при злокачественных новообразованиях.
Результаты исследования открывают новую терапевтическую стратегию, основанную на метаболической уязвимости опухолевых клеток. Комбинация статинов (перепрофилированных препаратов с известным профилем безопасности) с ингибиторами биосинтеза серина представляет рациональный подход к лечению нейробластомы и потенциально других опухолей с активным мевалонатным путем.