Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) критически зависит от окислительного фосфорилирования (OXPHOS). Митохондриальные таргетные терапии переходят в клинические испытания, однако метаболические уязвимости изучались преимущественно с опухоль-интринсивной перспективы. Лейкозные клетки активно формируют иммуносупрессивное опухолевое микроокружение через метаболическую конкуренцию, что подчёркивает важность оценки влияния митохондриальных таргетных терапий на противоопухолевый иммунитет.

Исследование показало, что повышенная экспрессия митохондриальной казеинолитической протеазы P (ClpP) ассоциирована с продвинутыми стадиями ОМЛ. Разработка IMP125 — мощного агониста ClpP — обеспечила двойное таргетирование ОМЛ с выраженной антилейкемической активностью.

Помимо прямой цитотоксичности, IMP125 индуцировал иммунометаболическое перепрограммирование в моделях ОМЛ. Благодаря дифференциальной экспрессии ClpP препарат преимущественно подавлял митохондриальное дыхание и потребление кислорода в клетках ОМЛ, оказывая минимальное прямое влияние на дыхание Т-клеток.

Снижая потребление кислорода и метаболическую потребность клеток ОМЛ, IMP125 уменьшал гипоксию и метаболическую конкуренцию внутри лейкемической ниши. В этом ремоделированном микроокружении Т-клетки демонстрировали восстановление OXPHOS, эффекторной функции и признаков, ассоциированных с памятью, что согласуется с непрямым механизмом, опосредованным метаболической супрессией в клетках ОМЛ.

Антилейкемическая эффективность IMP125 зависела от присутствия Т-клеток и синергически усиливалась блокадой PD-1.

Данная работа переосмысливает агонизм ClpP — от опухоль-интринсивной терапии к стратегии, активно индуцирующей метаболическо-иммунную перестройку, объединяя подходы таргетирования ClpP и иммунотерапии при митохондриально-зависимом ОМЛ. Исследование демонстрирует, что митохондриальные таргетные препараты могут не только прямо воздействовать на опухолевые клетки, но и восстанавливать противоопухолевую активность иммунной системы через ослабление метаболической конкуренции.