Ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARPi) используют синтетическую летальность для лечения BRCA1/2-мутированного рака яичников, однако клинические ответы часто неполные, а резистентность развивается с высокой частотой. PARPi оказывают цитотоксическое действие, ингибируя репарацию однонитевых разрывов и «захватывая» PARP на ДНК, что препятствует прогрессии репликационной вилки и генерирует летальные двунитевые разрывы. Опухолевые клетки могут смягчать эти эффекты через активацию альтернативных механизмов репарации ДНК.
В данном исследовании изучена роль трансповреждённого синтеза (TLS) — пути толерантности к повреждениям ДНК, при котором специализированные полимеразы обходят ДНК-повреждения для поддержания репликации — в опосредовании резистентности к PARPi. Использованы HR-дефицитные клеточные линии эпителиального рака яичников, пациент-производные органоиды (PDO) и ортотопические ксенотрансплантаты.
Лечение PARPi значительно замедляло прогрессию репликационной вилки и активировало TLS. Генетическое истощение каркасного белка TLS REV1 и TLS-полимеразы η (Polη, кодируемой геном POLH) усугубляло индуцированный olaparib репликационный стресс, нарушало перезапуск вилки и повышало чувствительность BRCA1/2-дефицитных клеток к PARPi.
Фармакологическое ингибирование TLS препаратом JH-RE-06 синергировало с olaparib, усиливая цитотоксичность в HR-дефицитных клетках и PDO. In vivo комбинированная терапия задерживала или предотвращала развитие резистентности и обеспечивала устойчивую регрессию опухолей.
Особенно важно, что блокада TLS также подавляла появление реверсионных мутаций BRCA2 в BRCA2-мутированных клетках рака яичников и предотвращала развитие резистентности к olaparib при хроническом воздействии препарата. Реверсионные мутации BRCA являются известным механизмом приобретённой резистентности к PARPi, восстанавливающим функцию гомологичной рекомбинации.
Полученные данные демонстрируют, что TLS, особенно Polη-зависимый обход повреждений, представляет собой критический механизм, обеспечивающий спасение репликационной вилки и выживаемость клеток при терапии PARPi. Таргетирование TLS предоставляет перспективную терапевтическую стратегию для усиления эффективности PARPi и предотвращения резистентности при BRCA-дефицитном раке яичников.
Результаты обосновывают клиническую разработку комбинации ингибиторов PARP с ингибиторами TLS для пациенток с HR-дефицитным раком яичников, особенно для предотвращения появления реверсионных мутаций BRCA и отсрочки развития резистентности.