Сигнальный путь RAS-RAF-MEK-ERK играет ключевую роль в выживании и пролиферации клеток млекопитающих. Дерегуляция этого каскада вследствие мутаций K-RAS (mutK-RAS) — одна из главных причин канцерогенеза и прогрессирования опухолей. Это побудило к разработке синтетических ингибиторов, нацеленных на мутантный K-RAS. Однако сложность создания эффективных и селективных ингибиторов mutK-RAS, а также высокая частота приобретенной резистентности мотивировали разработку препаратов, воздействующих на нижележащие эффекторы mutK-RAS, такие как ERK1/2.

К сожалению, эти потенциальные противоопухолевые агенты также продемонстрировали ограниченную эффективность из-за реактивации ингибированных киназ ERK1/2 их дерегулированными активаторами выше по каскаду — RAF и MEK. Эта петля отрицательной обратной связи приводит к развитию приобретенной резистентности.

Недавние исследования выявили новые белки, поддерживающие функционирование пути mutK-RAS-RAF-MEK-ERK, подавление которых приводит к ингибированию ERK1/2 без последующей реактивации и без развития резистентности.

Внутриклеточная тирозинкиназа FER, уровень экспрессии которой связан с неблагоприятным прогнозом у онкологических пациентов, была идентифицирована как одна из таких мишеней. Нокдаун или ингибирование FER приводили к значимому и устойчивому подавлению ERK1/2 без последующей реактивации.

В другой работе миотрофин (MTPN) был определен как критический медиатор онкогенной активации ERK1/2. Нокдаун MTPN блокировал активность ERK1/2 без индукции последующей реактивации или приобретения резистентности этих киназ.

Эти находки открывают путь к новым подходам воздействия на дерегулированную активацию ERK1/2 с потенциально значимыми последствиями для терапевтического таргетирования ключевого онкогенного пути K-RAS-ERK1/2. Избегание петли отрицательной обратной связи может существенно повысить эффективность таргетной терапии у пациентов с опухолями, несущими мутации K-RAS.