Генетическая парадигма рака мощна, но неполна. Высокие мутационные нагрузки обычны в гомеостатически стабильных эпителиях, однако одного присутствия драйверных мутаций недостаточно для развития рака. Исследователи использовали УФ-индуцированную модель плоскоклеточного рака кожи для отслеживания динамики канцерогенеза — от инициации до появления опухоли — с помощью серийной 3D-реконструкции in vivo более 25 000 флуоресцентно меченых клонов кератиноцитов (клеток, экспрессирующих один флуорофор и связанных происхождением).

Медианный и средний размеры клонов (8–16 клеток) мало различались при УФ-облучении, однако УФ-экспозиция приводила к формированию гигантских клонов — goliath clades (>~4,2×10⁶ мкм³; >500 клеток). Ключевое наблюдение: формирование гигантов предшествовало приобретению установленных драйверных мутаций, и только у части гигантов наблюдались как повышенная мутационная нагрузка, так и плотные клеточные агрегации (micro-lumps).

Из 21 случайно выбранного гигантского клона в макроскопически нормальной коже, отслеживавшихся еженедельно, только 2 развились в видимые опухоли. Адаптация уравнения Дрейка оценила вероятность этого события как <10⁻⁶, что объясняет редкость рака относительно степени присутствующей соматической мозаичности.

Одноклеточное RNA-секвенирование облученной кожи выявило самые ранние молекулярные сигнатуры, отражающие эпидермальную дедифференцировку и иммуносупрессию.

В целом, исследование документирует инициацию рака кожи при УФ-экспозиции — от изменений в распределении клонов до развития макроскопических поражений из клонов-гигантов, подчеркивая эти переходы в связи с известными драйверными мутациями и транскриптомными изменениями. Данные предлагают возможное объяснение, почему раки редки относительно степени присутствующей соматической мозаичности.