Исследователи изучили противоопухолевую активность ингибитора ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC) PF-05175157 как в монотерапии, так и в комбинации с одобренными противоопухолевыми препаратами. Повышенная зависимость от синтеза жирных кислот de novo является ключевой особенностью метаболического перепрограммирования опухолевых клеток, а ACC представляет собой лимитирующий фермент этого процесса.

Активность PF-05175157 оценивалась в высокопроизводительном скрининге клеточных линий и в экспериментах на мышиных ксенографтах. Лекарственные взаимодействия тестировались с 166 одобренными FDA препаратами. Механистические исследования включали профилирование липидов и оценку маркеров стресса эндоплазматического ретикулума (ЭПР) и развернутого белкового ответа с последующим анализом влияния на клеточный метаболизм и жизнеспособность.

PF-05175157 продемонстрировал широкую противоопухолевую активность, включая воздействие на клетки, резистентные к таргетной терапии, и ингибировал рост опухоли в экспериментах на ксенографтах. Комбинированные исследования показали усиленную эффективность с множественными одобренными FDA противоопухолевыми препаратами, включая ингибиторы тирозинкиназ и химиотерапевтические агенты.

Профилирование липидов выявило увеличение эфиров холестерина и ненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, что изменяет текучесть мембран. Эти изменения ассоциировались с признаками стресса ЭПР и развернутого белкового ответа, за которыми следовал метаболический арест, приводящий к клеточной смерти.

Ингибирование ACC с помощью PF-05175157 имеет потенциал для клинического применения в качестве противоопухолевого агента благодаря уникальному механизму действия и широкому синергизму с существующими противоопухолевыми терапиями.