Ингибирование мутантного KRAS революционизировало лечение аденокарциномы легкого. К сожалению, ответы на эту форму таргетной терапии часто ограничены по продолжительности из-за развития резистентности. Направленная деградация белков, включая использование PROTAC (PROteolysis-TArgeting Chimeras), представляет альтернативный подход к воздействию на онкогенные драйверы при раке.
В данном исследовании Martín и коллеги разработали сингенную мышиную модель dTAG-KRASG12V, которая позволяет изучать эффекты деградации KRASG12V онкобелка in vivo. Авторы обнаружили, что деградация KRASG12V онкобелка приводит к регрессии опухолей аденокарциномы легкого. Большая часть регрессии была основана на клеточно-интринсивных ответах раковых клеток, хотя микроокружение опухоли также претерпело существенное ремоделирование.
Несмотря на первоначальную эффективность лечения, авторы обнаружили, что длительное лечение PROTAC KRAS деградерами в конечном итоге приводило к рецидиву. Резистентность к PROTAC лечению, по-видимому, была обусловлена дисрегуляцией убиквитин-протеасомной системы, которая необходима для активности PROTAC деградеров.
Примечательно, что несмотря на развитие резистентности к PROTAC деградерам, полученные опухоли по-прежнему зависели от KRAS онкобелка, что означает их сохраняющуюся чувствительность к традиционным KRAS ингибиторам. Таким образом, PROTAC, которые деградируют KRAS онкобелок, представляют собой перспективную модальность для лечения аденокарцином легкого.
Резистентность к PROTAC может отличаться от таковой к традиционным KRAS ингибиторам, что предполагает потенциальные стратегии для преодоления такой резистентности.