Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) остается одной из наиболее агрессивных злокачественных опухолей с высокими показателями рецидивирования, метастазирования и неблагоприятным прогнозом. Купроптоз — недавно описанная форма программируемой клеточной гибели, индуцированная аномальным метаболизмом ионов меди, — представляет собой перспективную терапевтическую мишень. Однако механизмы регуляции купроптоза длинными некодирующими РНК (lncRNA) в ГЦК оставались неясными.

Исследовательская группа использовала данные RNA-секвенирования из датасета TCGA-LIHC для скрининга lncRNA, связанных с купроптозом и демонстрирующих значимые различия экспрессии. После первичного отбора экспрессия lncRNA AP003469.2 была валидирована методом qRT-PCR.

Повышенная экспрессия AP003469.2 в ГЦК положительно коррелировала с неблагоприятным прогнозом. В экспериментах in vitro и in vivo AP003469.2 стимулировала ключевые злокачественные характеристики клеток ГЦК: пролиферацию, миграцию и инвазию.

Для понимания фундаментальных механизмов исследователи определили субклеточную локализацию белков с помощью ядерно-цитоплазматического фракционирования и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Регуляторные взаимосвязи между miR-4732-3p и LIPT1, а также между AP003469.2 и miR-4732-3p были верифицированы с использованием dual-luciferase reporter assays.

AP003469.2 функционирует как молекулярная губка для miR-4732-3p, ослабляя купроптоз путем регуляции экспрессии LIPT1 (липоилтрансфераза 1) и модуляции медного гомеостаза. Исследование методами Western blotting, анализа меди, CCK-8 и иммуногистохимии показало, что это влияет на экспрессию ключевых белков купроптоза: FDX1, SLC31A1 и HSP70.

Полученные данные демонстрируют, что ось AP003469.2/miR-4732-3p/LIPT1 может подавлять купроптоз, способствуя прогрессированию ГЦК. Это открывает новые перспективы для таргетной терапии: AP003469.2 может служить как диагностической, так и терапевтической мишенью при гепатоцеллюлярной карциноме.

Модуляция медного метаболизма и индукция купроптоза через ингибирование AP003469.2 или активацию miR-4732-3p представляет собой потенциально новый подход к лечению ГЦК, особенно в контексте растущего интереса к использованию нарушений металлогомеостаза в противоопухолевой терапии.