Одной из отличительных черт педиатрических опухолей является низкая мутационная нагрузка, что контрастирует с опухолями взрослых, где канцерогенные мутации накапливаются десятилетиями репликации ДНК и воздействия окружающей среды. Исследователи предложили концепцию мутагенов развития (developmental mutators) — факторов, способствующих соматическим мутациям в процессе развития, создавая мозаичную предрасположенность к раку в ткани.

Ген PiggyBac Transposable Element Derived 5 (PGBD5) — эволюционно консервативный вертебратный ген, произошедший от ДНК-транспозазы, — номинирован в качестве такого мутагена развития. PGBD5 экспрессируется в большинстве солидных опухолей у детей и молодых взрослых, включая медуллобластому (MB) и рабдоидные опухоли. Активность PGBD5 индуцирует двунитевые разрывы ДНК и сложные структурные варианты в рабдоидных опухолях, медуллобластоме и нормальной мозговой ткани. Кроме того, PGBD5 достаточно для трансформации человеческих клеток и промоции онкогенных перестроек ДНК.

Механистически активность PGBD5 требует репарации путем соединения концов (end-joining DNA repair) и активирует ответ на повреждение ДНК (DDR), сенсибилизируя клетки к ингибированию ATR. Однако ключевые медиаторы DDR-ответа, активируемого PGBD5, включая сигнальные пути ATR и потенциально другие киназные пути DDR, оставались неизвестными.

В текущем исследовании авторы применили глобальную количественную фосфопротеомику клеток медуллобластомы, экспрессирующих и не экспрессирующих PGBD5, с обработкой селективными ингибиторами различных DDR-киназ (ATM, ATR, DNA-PK). Это позволило идентифицировать медиаторы киназной сигнализации, активируемые PGBD5-зависимым повреждением ДНК. Параллельный фосфопротеомный анализ выявил PGBD5-зависимые пути поддержания опухоли, создающие терапевтические уязвимости для PGBD5-экспрессирующих опухолей.

Исследование развивает недавно идентифицированную синтетическую летальную ось EZH2-PGBD5-ATR, которая обосновывает рациональную терапевтическую стратегию комбинированного ингибирования EZH2 и ATR при рабдоидных опухолях. Систематическое картирование DDR и сигнальных путей поддержания опухоли, активируемых PGBD5, направлено на выявление дополнительных синтетических летальных зависимостей, которые могут быть мишенями монотерапии или в комбинации с ингибированием ATR или более широким ингибированием DDR.

Учитывая широкую экспрессию PGBD5 в педиатрических и взрослых опухолях, а также недавние данные об индукции экспрессии эпигенетической терапией, таргетирование сигнальных путей, активируемых PGBD5, в комбинации с ингибированием ATR или DDR может определить терапевтическую платформу, применимую к множественным типам опухолей. Результаты раскрывают механистическое понимание вклада PGBD5 в инициацию и поддержание опухоли и номинируют действенные сигнальные зависимости для терапевтической разработки в PGBD5-экспрессирующих опухолях.