Пространственно-временная гетерогенность в пределах опухолевого иммунного микроокружения (TIME) лежит в основе терапевтической резистентности к иммунотерапии рака при солидных злокачественных новообразованиях. Однако механистические драйверы, управляющие такими гетерогенными иммунными ландшафтами, остаются недостаточно определенными.
Биофизические механические сигналы представляют собой повсеместные микроокружательные регуляторы, которые динамически ремоделируют иммунный гомеостаз на протяжении инициации опухоли, локального прогрессирования и дистальной метастатической колонизации.
Как центральные механотрансдуктивные эффекторы, YAP и TAZ интегрируют внеклеточные механические входные сигналы в клеточно-внутренние транскрипционные программы, функционируя как центральный молекулярный узел, связывающий ремоделирование физического микроокружения и спецификацию TIME.
Механосенсорная активация YAP/TAZ ремоделирует функциональные фенотипы:
- Злокачественных эпителиальных клеток
- Раково-ассоциированных фибробластов (CAFs)
- Множественных иммунных субпопуляций
Тем самым определяя пространственное распределение, статус поляризации и эффекторную компетентность опухоль-инфильтрирующих иммунных клеток для создания пространственно сегрегированных иммуносупрессивных ниш.
Подпитываемые достижениями в одноклеточной транскриптомике и пространственной мульти-омике, недавние открытия раскрыли регуляторные цепи YAP/TAZ, которые формируют дивергентные TIME-ландшафты через механические пути.
Данный обзор синтезирует современный прогресс в понимании того, как YAP/TAZ-зависимые программы механотрансдукции устанавливают пространственно-временную гетерогенность TIME, выделяет трансляционные терапевтические стратегии, сфокусированные на нарушении этой механохимической оси для демонтажа механической иммуносупрессии.
Обсуждаются выдающиеся вызовы для разблокировки целенаправленного ремоделирования TIME с целью преодоления клинической неудачи иммунотерапии при солидных опухолях. Понимание механотрансдуктивных путей открывает новые возможности для разработки комбинированных подходов, направленных на преодоление резистентности к иммунотерапии через модуляцию физических свойств опухолевого микроокружения.