Эпителиальный рак яичников, в первую очередь серозная карцинома высокой степени злокачественности, характеризуется высокой вероятностью рецидива после первичного лечения — циторедуктивной операции в сочетании с платиносодержащей химиотерапией. Несмотря на применение стандартных подходов к лечению, показатели бесплатинового интервала, выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) существенно варьируются.
Помимо соматических особенностей опухоли и полноты циторедукции при хирургическом лечении, вариабельность результатов терапии может определяться герминальным полиморфизмом генов, кодирующих белки, ответственные за транспорт лекарственных препаратов, детоксикацию и репарацию ДНК.
Цель работы — систематизировать данные о молекулярных механизмах чувствительности и резистентности к препаратам платины при серозном раке яичников с акцентом на роль герминальных структурных вариантов ДНК, представить ограничения существующих данных и наметить направления для дальнейших исследований.
Поиск литературы выполнялся в базах данных PubMed, Scopus и Google Scholar по ключевым словам: "high-grade serous ovarian cancer", "platinum", "carboplatin", "cisplatin", "polymorphism", "SNP", "pharmacogenetics", "progression-free survival" и "platinum resistance".
Приоритет отдавался исследованиям с выборкой ≥100 пациенток с раком яичников, а также работам с независимой валидацией и метаанализам. Работы с меньшими выборками включались при особой значимости результатов.
Наибольшую воспроизводимость ассоциации с резистентностью к препаратам платины демонстрируют герминальные полиморфизмы генов следующих путей:
Эксцизионная репарация нуклеотидов
ERCC1 и ERCC5 — гены белков системы репарации ДНК, обеспечивающих удаление платиновых аддуктов. Полиморфизмы в этих генах ассоциированы с изменением эффективности репарации и, следовательно, чувствительности к платине.
Транспорт и выведение платины
ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein) — транспортер, участвующий в выведении платиновых соединений из клетки. Полиморфизмы ABCB1 могут влиять на внутриклеточную концентрацию препарата и эффективность химиотерапии.
Сигнальные пути
STAT3 и FGFR4 — компоненты сигнальных каскадов, влияющих на пролиферацию, апоптоз и ангиогенез опухолевых клеток. Герминальные варианты этих генов могут модулировать ответ на платиносодержащую терапию.
Многие кандидатные ассоциации остаются противоречивыми из-за:
- Вариации определений платинорезистентности между исследованиями
- Малых выборок в отдельных работах
- Неоднородности режимов терапии
- Межэтнических различий в частоте аллелей и их функциональных эффектах
Дальнейшие исследования с большими когортами, единообразными определениями резистентности и учетом этнической принадлежности необходимы для выявления клинически значимых фармакогенетических биомаркеров при раке яичников.