Аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC) — наиболее частый подтип рака поджелудочной железы — является крайне агрессивным заболеванием со сложным опухолевым микроокружением (TME). Комбинированная цитотоксическая химиотерапия остаётся основой лечения PDAC, однако у пациентов быстро развивается химиорезистентность. Исследование парных образцов тканей до и после лечения методом одноклеточного RNA-секвенирования выявило практически универсальное обогащение генов аксонального наведения (axonal guidance genes) в опухоль-ассоциированных фибробластах (CAF) после химиотерапии.

Нейрональные CAF обнаружены преимущественно вблизи зон периневральной инвазии, что совпадает с участками повышенной пролиферации опухолевых клеток. После химиотерапии эти клетки обогащались в опухолевых зонах, удалённых от нервов. Метастатические рецидивные очаги демонстрировали наибольшую распространённость нейрональных CAF по сравнению с первичными опухолями и нелеченными метастазами.

Нейрональные CAF характеризовались повышенной экспрессией неканонических медиаторов WNT-сигнального пути и генов аксонального наведения, которые комплементарны соответствующим партнёрам связывания в опухолевых эпителиальных клетках, что указывает на их роль в перекрёстных взаимодействиях опухоли и стромы.

Исследования in vitro на пациент-специфичных линиях CAF продемонстрировали обогащение генов аксонального наведения при воздействии химиотерапии или опухолевых клеток. Эти данные указывают на то, что фибробласт-производные гены аксонального наведения способствуют инвазии PDAC и могут представлять перспективную терапевтическую мишень при этом заболевании.

Полученные результаты проясняют механизмы, посредством которых химиотерапия изменяет опухолевое микроокружение при PDAC. Выявление нейронального репрограммирования CAF и их связи с периневральной инвазией и метастатическим прогрессированием открывает новые направления для разработки терапевтических стратегий, нацеленных на взаимодействия в системе опухоль-строма.