Терапевтический ландшафт колоректального рака (КРР) эволюционировал с идентификацией молекулярных подтипов, включая дефицит белков репарации неспаренных оснований/высокую микросателлитную нестабильность, мутации POLE, альтерации RAS/BRAF и амплификацию HER2, что позволило использовать прецизионную терапию и ингибиторы контрольных точек иммунитета для отдельных популяций пациентов.
Однако большинство микросателлит-стабильных (MSS) опухолей остаются резистентными из-за гетерогенности опухоли, адаптивной резистентности и иммуносупрессивного микроокружения опухоли (TME).
HER2-направленные ADC, в частности trastuzumab deruxtecan, продемонстрировали клинически значимую активность при HER2-позитивном метастатическом КРР, обеспечивая доказательство концепции для ADC-терапии.
Дополнительные мишени, находящиеся в стадии исследования, включают:
- CEACAM5
- LGR5
- EGFR
- HER3
- MET
- B7-H3
- CDH17
Биспецифические антитела и ко-стимулирующие агонисты разрабатываются для преодоления гетерогенности антигенов и избыточности путей передачи сигналов. EGFR-MET биспецифическое антитело amivantamab показало первоначальную клиническую эффективность.
Ингибиторы контрольных точек иммунитета нового поколения и мультитаргетные комбинации направлены на восстановление T-клеточных ответов в MSS опухолях. Ранние исследования CAR-T клеток, таргетирующих CEA и GUCY2C, демонстрируют осуществимость и управляемую токсичность, хотя опухоль-ассоциированные и TME-барьеры сохраняются.
Появляющиеся стратегии все больше фокусируются на модуляции TME для усиления иммунной инфильтрации и эффекторных функций, таргетируя:
- CCR8
- TGF-β
- Аденозин
- CSF1R
- CXCR1/2
- STING
- CD47
Терапия систем репарации ДНК (DDR) и эпигенетическая терапия предлагают дополнительные возможности для сенсибилизации резистентных опухолей.
Интегрированные, многомерные биомаркерные подходы и интерпретация характеристик опухоли и TME с использованием искусственного интеллекта ожидаются для руководства персонализированной терапией, прогнозирования резистентности и расширения пользы от таргетных и иммунных вмешательств при КРР.