Структурно-функциональная классификация определила мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) типа P-loop/αC-спиральные компрессирующие (PACC) и инсерции экзона 20 (ex20ins) как отдельные подгруппы изменений киназного домена EGFR. Опухоли легких с такими мутациями демонстрируют сниженную чувствительность к ингибиторам тирозинкиназ EGFR (TKIs), одобренным для классических сенситизирующих мутаций EGFR, и часто лечатся химиотерапией.
Для EGFR PACC вариантов, таких как G719X, S768I, E709X и L747X, ингибиторы тирозинкиназ второго поколения, включая afatinib, обеспечивают наиболее постоянную активность. При составных мутациях типа common-plus-PACC часто наблюдается большая польза от ингибиторов третьего поколения, включая osimertinib.
Появляющиеся мутант-селективные ингибиторы, включая firmonertinib и enozertinib, в настоящее время изучаются как специализированные варианты для PACC мутаций.
Для EGFR ex20ins препарат amivantamab и мутант-селективные TKIs, такие как sunvozertinib, zipalertinib и firmonertinib, продемонстрировали клинически значимую активность. Исследование WU-KONG28 установило превосходство sunvozertinib в первой линии терапии над комбинацией платина-пеметрексед.
В обеих подгруппах резистентность остается гетерогенной, включая on-target мутации, такие как C797S и E709K, а также обходные пути через MET и другие механизмы.
EGFR PACC и ex20ins представляют собой установленные подгруппы мутаций киназного домена, отличающиеся от классических мутаций по структуре и чувствительности к доступным ингибиторам тирозинкиназ. Развитие специализированных терапевтических подходов для этих редких мутаций открывает новые возможности персонализированного лечения немелкоклеточного рака легкого.