Патогенные или вероятно патогенные герминальные варианты в генах предрасположенности к раку присутствуют у 9,3–9,5% пациентов с раком мочевыводящих путей, однако существующие критерии генетического тестирования упускают более трети носителей, свидетельствуют данные исследования.

Хотя синдром Линча и герминальные варианты в генах репарации ДНК выявлены у пациентов с раком мочевыводящих путей, их распространённость и клиническое значение остаются не до конца изученными. Современные руководства рекомендуют рассматривать герминальное генетическое тестирование только при молодом возрасте на момент диагноза, опухолях верхних мочевыводящих путей или личном/семейном анамнезе рака, ассоциированного с синдромом Линча.

Исследователи провели ретроспективное исследование 273 взрослых с раком мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника или уретры, прошедших герминальное генетическое тестирование в одном академическом медицинском центре США с января 2003 по январь 2024 года. Оценивалась распространённость патогенных или вероятно патогенных вариантов в 78 установленных генах предрасположенности к раку.

Для минимизации систематической ошибки отбора исследователи также проанализировали 151 неотобранного пациента из институциональной когорты и валидировали результаты на независимой когорте из 5972 неотобранных пациентов из базы данных Tempus Lens.

Патогенные или вероятно патогенные герминальные варианты выявлены у 9,3% пациентов в неотобранной институциональной когорте и 9,5% в валидационной когорте, сообщается в European Urology Oncology. В полной институциональной когорте, включавшей пациентов, направленных на клиническое генетическое тестирование, носителями были 14,7%.

Из 45 выявленных вариантов 34 (76%) считались клинически значимыми с рекомендациями по скринингу рака для родственников.

Примечательно, что 15 из 40 пациентов (38%) с патогенными или вероятно патогенными вариантами в институциональной когорте не соответствовали критериям генетического тестирования NCCN, использованным в исследовании (возрастная граница младше 60 лет). Среди них 5 пациентов с высокопенетрантными синдромами предрасположенности к раку.

Возраст на момент диагноза и первичная локализация опухоли существенно не различались между пациентами с вариантами и без них. Однако у пациентов с вариантами было больше родственников первой степени с раком (медиана 2 vs 1; P=0,007).

Синдром Линча выявлен у 0,66% пациентов в неотобранной институциональной когорте и 0,85% в валидационной когорте. В полной институциональной когорте уротелиальная карцинома верхних мочевыводящих путей диагностирована значимо чаще у пациентов с синдромом Линча vs без него (67% vs 26%; P=0,005). Варианты в генах репарации ДНК, не связанные с синдромом Линча, обнаружены у 5,3% и 7,6% пациентов в соответствующих неотобранных когортах, чаще всего в генах CHEK2, BRCA1, BRCA2 и ATM.

Наличие патогенного или вероятно патогенного герминального варианта не было значимо связано с общей выживаемостью при раздельном анализе по стадиям заболевания.

Поисковые данные по ответу на лечение показали, что у 3 оцениваемых пациентов с синдромом Линча, получавших ингибиторы контрольных точек, не было признаков заболевания при последнем наблюдении. Среди 4 пациентов с вариантами в генах репарации ДНК (не синдром Линча), получавших платиносодержащую химиотерапию, у 2 достигнут полный патоморфологический ответ после неоадъювантного лечения, у 1 — частичный ответ в метастатической ситуации, у 1 — прогрессирование.

«Наш институциональный датасет — крупнейшая когорта с полной клинической аннотацией и данными по исходам, а валидационный датасет — крупнейшая когорта пациентов с раком мочевыводящих путей и герминальным генетическим тестированием, о которой сообщалось на сегодняшний день», — заключили исследователи. — «Расширенное герминальное тестирование выявило бы больше пациентов и семей с синдромами предрасположенности к раку и позволило бы продолжить изучение того, следует ли и как проводить скрининг рака мочевыводящих путей у этих пациентов и их семей».

Ограничения исследования включают ретроспективный дизайн, возможные неточности в электронных медицинских записях, вероятность пропуска крупных делеций стандартными методами детекции вариантов. Анализ ответа на лечение ограничен очень малым размером выборок, а изменения в классификации вариантов со временем могут повлиять на результаты.