Авторы обзора из Frontiers in Oncology предлагают разделять функционально определённые раковые стволовые клетки (CSC) от популяций, идентифицированных только по маркерам, и от drug-tolerant persisters (DTP) — эти популяции могут перекрываться, но имеют различные определяющие свойства. В основе пластичности CSC и терапевтической резистентности лежат модификации ДНК и гистонов, организация хроматина, регуляция m6A и m6Am, некодирующие РНК и межклеточный перенос РНК через внеклеточные везикулы.

Для систематизации данных введена четырёхуровневая система доказательств (E1–E4):

• E1: данные на человеке с функциональной валидацией
• E2: причинно-следственные эксперименты in vivo
• E3: функциональные анализы стволовости в клеточных моделях
• E4: ассоциативные исследования

Стадия развития опухоли оценивается независимо. Противоречивые данные по РНК-модификациям при глиобластоме и противоположные эффекты фермента FTO в разных опухолевых контекстах показывают, что терапевтическое направление зависит не только от идентичности регулятора, но и от контекста.

Лонгитудинальные исследования при остром миелоидном лейкозе подтверждают гетерогенность регуляторных состояний при рецидиве, тогда как универсальная CSC-специфичная эпигенетическая причина остаётся недоказанной. Метаболические примеры и влияние ниши оцениваются по измеренным регуляторным изменениям, rescue-экспериментам, функциональным анализам стволовости и конечным точкам лечения.

Для терапевтического применения необходимы отдельные оценки:

• вовлечения мишени (target engagement)
• перераспределения клеточных состояний
• устойчивой потери опухолеобразующей способности
• безопасности для нормальных стволовых клеток и долгосрочных эффектов

Предложенная система определяет проверяемые терапевтические зависимости и устанавливает уровень доказательств, необходимый для обоснования заявлений об эрадикации CSC.