Многоцентровое международное двойное слепое плацебо-контролируемое академическое исследование III фазы NSABP B-59/GeparDouze изучало добавление атезолизумаба к стандартной неоадъювантной химиотерапии на основе таксанов, карбоплатина и антрациклинов у пациентов со II-III стадией центрально подтвержденного тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ).

Исследование не показало статистически значимого улучшения безсобытийной выживаемости (EFS) при добавлении атезолизумаба, хотя было продемонстрировано значимое, но небольшое увеличение частоты полного патологического ответа (pCR).

В период с 29 декабря 2017 года по 28 мая 2021 года было скринировано 2188 пациентов, из которых 1550 пациентов с центрально подтвержденным ТНРМЖ были включены в исследование в 353 центрах 4 стран (США, Германия, Канада и Испания). 773 пациента были рандомизированы в группу неоадъювантного атезолизумаба и 777 пациентов — в группу плацебо в сочетании с неоадъювантной химиотерапией.

Безсобытийная выживаемость

Добавление атезолизумаба не привело к значимому улучшению первичной конечной точки EFS (HR 0.80, 95% CI 0.062-1.03; p = 0.083) с разницей 4-летних показателей EFS в 3.3%.

Однако предварительно запланированные анализы подгрупп выявили гетерогенность среди различных групп, при этом пациенты с более высоким риском потенциально получали пользу от атезолизумаба. У пациентов с клиническим поражением лимфоузлов HR составил 0.623 (95% CI 0.441-0.879; p = 0.007) для атезолизумаба по сравнению с плацебо, в то время как у пациентов с негативными лимфоузлами HR был 1.066 (95% CI 0.732-1.552; p = 0.739) с p interaction = 0.039.

Полный патологический ответ

В целом 63.3% пациентов в группе атезолизумаба и 57.0% пациентов в группе плацебо достигли pCR с абсолютной разницей 6.3% (p = 0.009). Пациенты с pCR имели значительно лучший исход: 4-летняя EFS составила 93.0% с атезолизумабом и 91.4% с плацебо. У пациентов без pCR 4-летняя EFS была 71.3% с атезолизумабом и 71.1% с плацебо.

Выживаемость без отдаленных метастазов и общая выживаемость

Всего 205 пациентов испытали событие DDFS: 95 в группе атезолизумаба и 110 в группе плацебо. Разница в 4-летней DDFS (87.2% с атезолизумабом и 85.2% с плацебо) не была статистически значимой (HR 0.834, 95% CI 0.633-1.098; p = 0.193). Было зарегистрировано 70 смертей в группе атезолизумаба и 79 в группе плацебо (HR 0.86, 95% CI 0.62-1.19).

Анализ TILs

Пациенты с высоким уровнем TILs имели значимо улучшенную EFS (p = 0.0001), но не было различий в EFS между группами с промежуточным и низким уровнем TILs. Пациенты с высоким уровнем TILs также имели повышенную частоту pCR: 68.6% для высоких TILs, по сравнению с 52.1% (промежуточные TILs) и 39.7% (низкие TILs; p = 0.0001 и p = 0.0002).

Улучшение EFS при применении атезолизумаба было предположено у пациентов с опухолями с высоким уровнем TILs (p = 0.0216).

Комбинированный анализ TILs и статуса лимфоузлов

Польза от атезолизумаба была наиболее выражена у пациентов с позитивными лимфоузлами и высоким уровнем TILs (≥30%): 77.1% пациентов в группе плацебо и 92.2% в группе атезолизумаба оставались без событий через 3 года, что соответствует абсолютной пользе 15.1% (HR 0.34, 95% CI 0.16-0.69; p = 0.002).

Молекулярные подтипы ТНРМЖ

Пациенты с иммуноактивированными базально-подобными опухолями (BLIA) имели значимо улучшенную EFS по сравнению с пациентами с иммуносупрессированными базально-подобными опухолями (BLIS; p = 0.02). У пациентов с BLIA опухолями частота pCR составила 68.9%, а у пациентов с BLIS опухолями — 38.6% (p = 0.0001).

В когорте BLIA наблюдалась значимо улучшенная EFS у пациентов, получавших атезолизумаб, по сравнению с плацебо (log-rank p = 0.03), в то время как у пациентов с BLIS опухолями значимых различий не наблюдалось (log-rank p = 0.11).

Безопасность

Нежелательные явления ≥3 степени были зарегистрированы у 75.3% пациентов в группе атезолизумаба против 73.4% в группе плацебо. Иммуно-связанные нежелательные явления отмечались у 27.6% в группе атезолизумаба против 11.4% в группе плацебо. Всего 196 пациентов (25.5%) прекратили прием атезолизумаба и 143 пациента (18.8%) — плацебо в неоадъювантной фазе.

По мнению авторов, субтипирование ТНРМЖ для идентификации BLIA опухолей и количественная оценка TILs для выявления опухолей с высоким содержанием TILs могут стать перспективной стратегией для определения пациентов, которые получат пользу от добавления ингибиторов контрольных точек к неоадъювантной химиотерапии.