Рак эндометрия остаётся одним из наиболее распространённых гинекологических злокачественных новообразований, и понимание механизмов резистентности опухолевых клеток к гибели критически важно для разработки новых стратегий лечения. Исследователи установили, что белок гомологичной рекомбинации RAD51, традиционно известный своей ролью в репарации ДНК, выполняет дополнительную функцию — защиту клеток рака эндометрия от ферроптоза, железозависимой формы регулируемой клеточной гибели.
Анализ данных из баз GEO и образцов UCEC (uterine corpus endometrial carcinoma) показал повышенную экспрессию RAD51 в тканях рака эндометрия по сравнению с нормальным эндометрием. Эксперименты с подавлением функции RAD51 (loss-of-function) в клеточных линиях рака эндометрия продемонстрировали:
- Снижение пролиферации опухолевых клеток
- Уменьшение роста ксенографтов in vivo
- Подавление миграции и инвазии в Transwell-анализах
- Усиление ферроптоз-ассоциированных изменений
Для выяснения механизмов посттрансляционной регуляции RAD51 исследователи применили иммунопреципитацию с последующей масс-спектрометрией (IP–MS) и идентифицировали USP26 — деубиквитиназу, которая физически взаимодействует с RAD51. Серия экспериментов с ко-иммунопреципитацией, «охотой» за циклогексимидом (cycloheximide chase), ингибированием протеасом и анализом убиквитинирования установила, что:
- USP26 ассоциируется с RAD51
- USP26 снижает убиквитинирование RAD51, тем самым стабилизируя белок
- Каталитическая активность USP26 необходима для стабилизации RAD51 (мутант USP26-C304S, лишённый деубиквитиназной активности, не стабилизировал RAD51)
- Реэкспрессия RAD51 частично восстанавливала фенотип клеток с подавленным USP26, подтверждая, что эффекты USP26 опосредованы через RAD51
Обнаруженная ось USP26–RAD51 поддерживает прогрессирование рака эндометрия и ограничивает ферроптоз-ассоциированный стресс. Стабильность белка RAD51 идентифицирована как потенциальная механистическая уязвимость опухоли. Нацеливание на USP26 или непосредственно на RAD51 может стать стратегией индукции ферроптоза в клетках рака эндометрия, особенно у пациенток с высокой экспрессией этих белков.
Полученные данные расширяют представления о роли ферроптоза в онкогинекологии и предлагают новые биомаркеры и терапевтические мишени для рака эндометрия.