Исследователи из Frontiers in Oncology идентифицировали ось USP26–RAD51 как ключевой механизм прогрессии рака эндометрия и устойчивости к ферроптозу. Работа выполнена на базе анализа датасетов GEO, тканей UCEC (эндометриоидная карцинома матки) и клеточных линий рака эндометрия.
RAD51, белок гомологичной рекомбинации, традиционно известный своей ролью в репарации двунитевых разрывов ДНК, оказался гиперэкспрессирован в опухолевой ткани эндометрия. Экспериментальное подавление RAD51 (loss-of-function) привело к:
- снижению пролиферации клеток в культуре
- уменьшению роста ксенотрансплантатов in vivo
- снижению миграции и инвазии в Transwell-анализах
- усилению признаков ферроптоза — железо-зависимой формы регулируемой клеточной гибели, связанной с перекисным окислением липидов.
С помощью иммунопреципитации с масс-спектрометрией (IP–MS) авторы установили, что деубиквитиназа USP26 физически взаимодействует с RAD51. Серия биохимических экспериментов (ко-иммунопреципитация, циклогексимидный chase-анализ, ингибирование протеасом, анализ убиквитинирования) показала:
- USP26 снижает убиквитинирование RAD51
- USP26 стабилизирует белок RAD51, предотвращая его протеасомную деградацию
- стабилизация зависит от каталитической активности USP26: мутант USP26-C304S (каталитически неактивный) не стабилизировал RAD51.
При деплеции USP26 уровень RAD51 снижался, что коррелировало с усилением ферроптоза и подавлением онкогенных свойств клеток. Реэкспрессия RAD51 частично восстанавливала фенотип клеток с подавленным USP26, подтверждая, что эффекты USP26 опосредованы стабилизацией RAD51.
Работа идентифицирует стабильность белка RAD51 как потенциальную механистическую уязвимость рака эндометрия. Ось USP26–RAD51 поддерживает:
- пролиферацию и метастатический потенциал опухолевых клеток
- устойчивость к ферроптозу, что может способствовать выживанию опухоли в условиях оксидативного стресса.
Учитывая растущий интерес к индукции ферроптоза как противоопухолевой стратегии, целенаправленное ингибирование USP26 или дестабилизация RAD51 могут представлять новый терапевтический подход при раке эндометрия.
Ограничения: исследование выполнено преимущественно in vitro и на ксенографтных моделях; клиническая валидация и оценка прогностической роли USP26/RAD51 в когортах пациентов требуют дальнейших исследований.