В журнале Lancet опубликованы результаты рандомизированного исследования III фазы CASSANDRA, направленного на определение оптимального режима предоперационной или периоперационной терапии у пациентов с резектабельной или погранично резектабельной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (PDAC). Исследование продемонстрировало, что четырехкомпонентная комбинация PAXG (цисплатин, наб-паклитаксел, капецитабин и гемцитабин) значимо превосходит стандартный режим mFOLFIRINOX по показателю бессобытийной выживаемости при сопоставимой токсичности.

У больных резектабельной PDAC стандартным подходом является выполнение оперативного лечения на первом этапе с последующей адъювантной химиотерапией комбинацией mFOLFIRINOX. Однако многие пациенты не могут получить этот режим из-за неудовлетворительного общего состояния после операции и остаются без системной терапии, что повышает риск прогрессирования за счет отдаленного метастазирования.

Ранее в рамках рандомизированной II фазы (PACT-19) авторы изучили эффективность четырехкомпонентного режима PAXG в сравнении с комбинацией гемцитабин – наб-паклитаксел при распространенном PDAC. Комбинация PAXG продемонстрировала большую эффективность, показав 6-месячную выживаемость без прогрессирования 74% по сравнению с 46% у пациентов, получавших наб-паклитаксел – гемцитабин.

Исследование CASSANDRA проводилось в 17 итальянских академических клиниках с целью сравнения комбинации PAXG и mFOLFIRINOX у больных с резектабельной или погранично резектабельной PDAC. К участию в исследовании были допущены пациенты в возрасте от 18 до 75 лет, которые были рандомизированы в группу:

• PAXG: капецитабин 1250 мг/м² суммарно (625 мг/м² два раза в день) + цисплатин 30 мг/м² в/в + наб-паклитаксел 150 мг/м² в/в + гемцитабин 800 мг/м² в/в каждые 14 дней
• mFOLFIRINOX: фторурацил 2400 мг/м² в/в + лейковорин 400 мг/м² в/в + иринотекан 150 мг/м² в/в + оксалиплатин 85 мг/м² в/в каждые 14 дней

Терапия проводилась в течение 4 месяцев, после чего следовала попытка оперативного лечения.

Первичной конечной точкой была бессобытийная выживаемость (БСВ), которая учитывала шесть различных событий: рентгенологическое прогрессирование, рецидив заболевания, два последовательных повышения уровня CA19-9, нерезектабельность, интраоперационные метастазы и смерть.

В период с 3 ноября 2020 г. по 24 апреля 2024 г. 132 пациента были рандомизированы в группу PAXG и 128 – в группу mFOLFIRINOX. Все 260 пациентов получили как минимум один назначенный курс химиотерапии. Из них 134 (52%) были классифицированы как погранично резектабельные, включая пациентов с анатомически резектабельными PDAC и уровнем CA19-9 более 500 МЕ/мл. Все пациенты были в возрасте моложе 75 лет, и 240 (92%) из 260 пациентов имели оценку по шкале Карновского 90%.

Медиана БСВ составила 16,0 мес. в группе PAXG и 10,2 мес. в группе mFOLFIRINOX, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 37% (HR=0,63; p=0,0018). Частота зарегистрированного объективного ответа была 46% и 39% соответственно.

Всего 56% пациентов в группе PAXG и 45% в группе mFOLFIRINOX завершили назначенную химиотерапию и перенесли резекцию, что подчеркивает трудности в завершении назначенного лечения в предоперационных исследованиях PDAC. У больных с выполненной резекцией медиана БСВ составила 19,1 мес. в группе PAXG и 10,4 мес. в группе mFOLFIRINOX.

Вторичные конечные точки, включая показатели контроля заболевания и патологическую стадию, были значительно лучше в группе PAXG, чем в группе mFOLFIRINOX, что подтверждает эффективность режима. Предварительная 3-летняя общая выживаемость составила 48% в группе PAXG и 41% в группе mFOLFIRINOX.

Различий в частоте нежелательных явлений или показателях качества жизни не наблюдалось. Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 66% в группе PAXG и 61% в группе mFOLFIRINOX, включая одно летальное событие.

Заслугой авторов является разработка новой комбинации, которая с высоким шансом на успех и приемлемой токсичностью может использоваться у пациентов моложе 75 лет с сохранным общим состоянием. Можно ожидать оценку ее эффективности и токсичности при метастатической болезни. Комбинация PAXG также может быть использована в качестве предоперационной химиотерапии в рандомизированных исследованиях у больных с резектабельными опухолями, там, где комбинация mFOLFIRINOX не достигла лучших результатов по сравнению со стандартным подходом выполнения оперативного лечения на первом этапе с последующей адъювантной системной терапией.