Метастазирование остается главной причиной смертности от рака, однако эффективные методы лечения метастазов ограничены. Терапевтический ответ зависит от органоспецифического иммунного микроокружения, что подчеркивает необходимость разработки стратегий фармакологической модуляции этих ниш.

Используя находящийся на клинической стадии ингибитор ABBV-CLS-484 (AC484) в качестве химического зонда, исследователи продемонстрировали, что системное ингибирование PTPN1/2 перестраивает миелоидный ландшафт легких, специфически активируя альвеолярные макрофаги (АМ) в туморицидное состояние.

Интегрированный анализ с использованием одноклеточной и пространственной транскриптомики в сочетании с функциональными тестами выявил, что AC484:

• Способствует накоплению альвеолярных макрофагов
• Усиливает продукцию IFNγ и чувствительность к нему
• Повышает противоопухолевую активность АМ внутри метастатических очагов

Деплеция альвеолярных макрофагов снизила антиметастатическую эффективность AC484, подтверждая критическую роль этой популяции клеток.

Механистически ингибирование PTPN1/2 амплифицировало сигнальный путь IFNγ-STAT1 в альвеолярных макрофагах. Нарушение этого пути ухудшало способность AC484 контролировать опухолевый рост.

Полученные данные определяют особую ось врожденного иммунитета, где PTPN1/2 действует как молекулярный "тормоз" активации альвеолярных макрофагов.

Исследование предполагает, что фармакологическое высвобождение тканерезидентных макрофагов представляет собой терапевтическую стратегию для преодоления метастатического прогрессирования, особенно в микроокружении, где адаптивный иммунитет недостаточен.

Эти результаты открывают новое направление в иммунотерапии метастазов — использование ингибиторов PTPN1/2 для активации врожденного противоопухолевого иммунитета через тканерезидентные макрофаги легких.