Рецепторная тирозинкиназа ERBB4 (HER4) часто мутирует при злокачественных новообразованиях человека, и мутации ERBB4 были идентифицированы у пациентов с рецидивами на фоне таргетной терапии. В настоящей работе авторы оценили функциональные последствия рецидивирующих раковых мутаций ERBB4, локализованных в регионах, важных для активации рецептора, и/или паралогичных известным онкогенным hotspot-мутациям других генов семейства ERBB.
Одиннадцать из 18 проанализированных мутаций проявили трансформирующую активность в клеточных моделях, что указывает на онкогенный потенциал более чем половины рецидивирующих ERBB4-мутаций.
Детальный анализ наиболее активных мутаций — S303F, E452K и L798R — показал, что они:
- Обладают активирующим действием
- Способны кооперировать с другими ERBB-рецепторами
- Сохраняют чувствительность к клинически доступным пан-ERBB ингибиторам второго поколения neratinib, afatinib и dacomitinib
Мутация S303F, наряду с ранее идентифицированной активирующей мутацией ERBB4 E715K, способствовала развитию резистентности к EGFR-ингибитору третьего поколения osimertinib в модели EGFR-мутантного рака легкого как in vitro, так и in vivo.
Полученные результаты облегчают клиническую интерпретацию наиболее частых раковых мутаций ERBB4. Данные обосновывают целесообразность тестирования эффективности клинически применяемых пан-ERBB ингибиторов у пациентов с драйверными мутациями ERBB4 как в первой линии терапии, так и при развитии резистентности к другим таргетным препаратам.
Работа демонстрирует потенциальный механизм приобретенной резистентности к EGFR-ингибиторам и возможные терапевтические стратегии её преодоления с помощью пан-ERBB ингибиторов второго поколения.