Мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) остается одним из наиболее летальных злокачественных новообразований с 5-летней выживаемостью менее 10% несмотря на достижения в лечении. Ген SEZ6 (seizure-related gene 6), кодирующий трансмембранный белок I типа, преимущественно экспрессируется в нейроэндокринных опухолях и недавно стал перспективной терапевтической мишенью после демонстрации клинической активности SEZ6-направленных конъюгатов антитело-лекарство при рецидивирующем МКРЛ.
В данном исследовании авторы разработали и оценили гуманизированное моноклональное антитело к SEZ6 для позитронно-эмиссионной томографии и альфа-частичной радиоиммунотерапии. Иммуногистохимическое исследование образцов тканей пациентов подтвердило высокую экспрессию SEZ6 независимо от стадии заболевания.
Клеточные исследования продемонстрировали высокую плотность SEZ6-рецепторов, что обеспечивало высокоаффинное связывание антител и быструю рецептор-опосредованную интернализацию.
[89Zr]Zr-DFO-SEZ6-Ab, введенный в низкой дозе антител, показал быстрый гепатолиенальный клиренс с минимальным накоплением в опухоли несмотря на высокие внутриопухолевые уровни. Этот паттерн соответствовал активному отщеплению эктодомена и локальному накоплению растворимого антигена в опухолевом микроокружении, создавая внеклеточный "антигенный резервуар" и ограничивая эффективное взаимодействие с мишенью.
Увеличение массы антител преодолело этот барьер, значительно повышая накопление в опухоли в ксенографтах.
Лечение [225Ac]Ac-Macropa-SEZ6-Ab индуцировало полную регрессию опухоли, в то время как совместное применение с ингибитором ATR berzosertib повышало эффективность при более низких дозах радиоактивности без дополнительной токсичности.
Эти результаты идентифицируют опухоль-локализованное отщепление SEZ6 как биологический барьер для SEZ6-направленной терапии, определяют стратегии дозирования для его преодоления и демонстрируют мощную противоопухолевую активность SEZ6-направленной альфа-частичной радиоиммунотерапии при МКРЛ. Стратегии дозирования, преодолевающие эффекты антигенного резервуара, вызванные опухоль-локализованным отщеплением эктодомена, открывают возможности для SEZ6-основанной визуализации и тераностики при мелкоклеточном раке легкого.