Детские злокачественные новообразования представляют значительные терапевтические проблемы из-за биологической гетерогенности и вариабельного ответа на химиотерапию. SLFN11 — ДНК/РНК геликаза-подобный белок, известный способностью сенсибилизировать опухоли взрослых к ДНК-повреждающим агентам, остается малоизученным при детских злокачественных новообразованиях.
Исследователи изучили роль SLFN11 при детской опухоли Вильмса, остеосаркоме и медуллоэпителиоме, используя интегрированную биоинформатику, эпигенетическое профилирование и функциональные анализы. In silico анализ баз данных TARGET и ICGC выявил различные корреляции между экспрессией SLFN11 и выживаемостью пациентов с положительной, отрицательной или нейтральной прогностической значимостью в зависимости от типа опухоли.
Анализ базовой экспрессии и метилирования промотора в клеточных линиях детских опухолей продемонстрировал эпигенетическую регуляцию SLFN11, аналогичную таковой при опухолях взрослых. Используя CRISPR-dCas9-опосредованную активацию, исследователи успешно повысили экспрессию SLFN11, что значительно усилило чувствительность к цисплатину и PARP-ингибитору talazoparib во всех тестированных клеточных линиях.
Транскриптомное профилирование при лечении цисплатином показало, что SLFN11 модулирует пути ответа на повреждение ДНК и MAPK-сигнализацию, потенциально способствуя чувствительности к химиотерапии. Эти данные устанавливают SLFN11 как контекст-зависимый предиктивный биомаркер и потенциальную терапевтическую мишень для преодоления химиорезистентности при детских солидных опухолях.
Полученные результаты открывают новые возможности для персонализированного подхода к лечению детских злокачественных новообразований. Модуляция экспрессии SLFN11 может стать стратегией повышения эффективности стандартной химиотерапии у педиатрических онкологических пациентов.