Комплексное геномное профилирование все чаще выявляет альтерации BRCA при раке молочной железы. В то время как герминальные мутации BRCA хорошо изучены как биологически и клинически значимые, значение соматических альтераций BRCA остается неясным. Анализ 2978 случаев рака молочной железы показал, что соматические и герминальные альтерации BRCA демонстрируют различные геномные и клинические паттерны, что требует интегрированного подхода к их интерпретации.
Среди 5411 случаев рака молочной железы, зарегистрированных в базе данных Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics, проанализировано 2978 случаев с доступным герминальным (g) и соматическим (s) статусом BRCA. Пациенты были разделены на четыре группы:
- g+/s+ — положительные герминальные и соматические альтерации
- g+/s- — только герминальные альтерации
- g-/s+ — только соматические альтерации
- g-/s- — отсутствие альтераций
Оценивались мутационные ландшафты, альтерации, связанные с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD), происхождение образцов и время до прекращения лечения (TTD) с фокусом на эстроген-рецептор (ER)-положительном/HER2-негативном и тройном негативном раке молочной железы (TNBC).
Опухоли g-/s+ встречались чаще, чем g+/s+ опухоли, а соответствие между герминальным и соматическим статусом BRCA было ограниченным. Соматические альтерации BRCA чаще выявлялись в метастатических очагах и чаще наблюдались в метастатических образцах.
Геномно опухоли g-/s+ были обогащены мутациями онкогенных сигнальных путей, включая PIK3CA и TP53, в то время как опухоли g+/s+ демонстрировали HRD-связанные особенности с доминированием альтераций BRCA. Не-BRCA HRD-связанные альтерации были наиболее частыми в опухолях g-/s+ (52%; P = 0.004).
При ER-положительном/HER2-негативном раке молочной железы герминальная BRCA-позитивность была связана с более коротким TTD ингибиторов циклин-зависимых киназ 4 и 6. Статус g+/s+ оставался независимо связанным с более коротким TTD (отношение рисков 1.3, P < 0.001), в то время как опухоли g-/s+ были сопоставимы с опухолями g-/s-.
При TNBC исходы лечения ингибиторами иммунных контрольных точек не были связаны со статусом BRCA.
Группы альтераций BRCA, определенные комбинированным герминальным и соматическим статусом, показали различные геномные и клинические паттерны при раке молочной железы. Соматические альтерации BRCA не должны интерпретироваться изолированно и требуют интеграции с герминальным статусом и более широким геномным контекстом для оптимального клинического ведения пациентов.