Системная фармакокинетика и экспрессия мишени не отвечают на вопрос, получили ли опухолевые клетки достаточное количество антитела для достижения терапевтического эффекта. Опухоль-направленные антитела должны достичь отдельных очагов поражения, преодолеть опухолевую ткань, связаться с доступными мишенями и — для некоторых платформ — обеспечить соответствие с внутриклеточными или межклеточными процессами, необходимыми для действия.

Авторы систематизируют доказательства в четырёх точках, где экспозиция и эффект становятся рассогласованными:

1. Системная экспозиция без адекватного доступа к очагу — препарат присутствует в крови, но не достигает отдельных метастазов
2. Накопление в очаге без адекватного микроскопического распределения — препарат проникает в опухоль, но не распределяется равномерно на клеточном уровне
3. Экспрессия мишени без достаточного связывания in vivo — мишень присутствует, но недоступна для антитела
4. Связывание без пространственно адекватного фармакологического исполнения — антитело связалось с мишенью, но не активировало необходимый внутриклеточный или межклеточный механизм

Исследование синтезирует данные по пятиуровневой иерархии доказательств: прямые исследования распределения у человека, исследования зависимости исход–экспозиция с разрешением на уровне очагов, исследования гетерогенности мишеней, доклинические интервенции и механистические модели.

ИммуноПЭТ у человека, флуоресцентная визуализация в операционном окне, количественная визуализация тканей и одноклеточная пространственная фармакобиология демонстрируют существенную гетерогенность между очагами и клетками. При этом доказательства зависимости исход–экспозиция на уровне очагов остаются ограниченными.

Предшествующие работы показали, что эффекты распределения зависят от дозы, аффинности, плотности антигена, интернализации, свойств линкер–payload и активности bystander-эффекта. Настоящий обзор не рассматривает пенетрацию как универсальный детерминант эффективности.

Авторы предлагают рабочий процесс разработки, направленный на устранение несоответствий, в котором предполагаемый лимитирующий этап определяет измерение, корректирующее вмешательство и валидационную конечную точку.

Биологическая резистентность после достижения адекватной пространственной экспозиции препарата рассматривается отдельно.

Пространственный PK–PD анализ следует рассматривать как механизм-ориентированную платформу разработки, а не как валидированную рутинную сопутствующую диагностику. Такой подход позволяет систематически выявлять и устранять барьеры на пути от системного введения антитела до фармакологического эффекта на уровне опухолевой клетки, что критически важно для разработки антитело-лекарственных конъюгатов и других таргетных биологических препаратов.