Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) — антитело-лекарственный конъюгат анти-HER2-антитела и топоизомеразного ингибитора — продемонстрировал клиническую активность при HER2-позитивном и HER2-low распространённом раке молочной железы. Однако результаты лечения остаются гетерогенными, а циркулирующие молекулярные корреляты терапии и прогноза изучены недостаточно. Команда из Китая применила плазменную мультиомику для выявления молекулярных изменений на фоне T-DXd и поиска прогностических биомаркеров.
В клиническую когорту вошли 29 пациенток, получавших T-DXd; из них 16 предоставили парные образцы плазмы — до начала терапии и после двух циклов — для мультиомного профилирования. Протеомный анализ выполнен методом 4D-DIA LC-MS/MS, метаболомный — UHPLC-масс-спектрометрией высокого разрешения в положительном и отрицательном режимах. Признаки, ассоциированные с лечением, идентифицировались с помощью парной статистики, анализа кратности изменений и многомерных критериев, с последующим обогащением путей, корреляционным анализом, совместным картированием путей и поисковым Cox/LASSO-Cox анализом в отношении выживаемости без прогрессирования (PFS).
Протеомика выявила 4444 белка, из которых 508 дифференциально экспрессированы (136 повышены, 372 снижены) после двух циклов T-DXd. Обогащённые пути включали:
- Трансляцию и рибосомные процессы
- Системы комплемента и коагуляции
- Белки острой фазы
- Цитоскелетные и адгезионные белки
- Транспорт липидов
Метаболомный анализ зафиксировал 3596 признаков, из них 70 дифференциально представлены (43 повышены, 27 снижены). Пути обогащения:
- Метаболизм аминокислот
- Метаболизм триптофана
- Метаболизм нуклеотидов и энергии
- Метаболизм липидов
Межомный анализ обнаружил структурированные корреляции между протеомными и метаболомными сигнатурами и совместное картирование метаболизма пуринов. Поисковый анализ базовых образцов выделил шесть белковых и четыре метаболитных кандидата в прогностические биомаркеры PFS для последующей визуализации и валидации.
Парный мультиомный анализ плазмы выявил ассоциированное с T-DXd молекулярное ремоделирование на протеомном и метаболомном уровнях. Выявленные молекулярные паттерны и PFS-ассоциированные биомаркеры носят гипотезо-генерирующий характер и требуют валидации в крупных независимых когортах.