Глипикан-3 (GPC3) высоко экспрессируется в большинстве гепатоцеллюлярных карцином (ГЦК) и гепатобластом, при минимальной экспрессии в здоровых взрослых тканях, что делает его идеальной мишенью для противоопухолевой иммунотерапии. Исследователи разработали новый подход к созданию TCR-инженерных Т-клеток, используя рецепторы от пациента с длительной ремиссией после пептидной вакцинации.
Исследователи выделили высокоаффинные T-клеточные рецепторы (TCR) из клонов цитотоксических T-лимфоцитов (CTL), полученных от педиатрического пациента с гепатобластомой, который достиг длительной безрецидивной выживаемости более 10 лет после хирургической резекции легочных метастазов и последующей вакцинации GPC3 пептидами.
Для создания GPC3-специфических TCR-инженерных Т-клеток (TCR-T) использовался ретровирусный вектор с подавлением эндогенных TCR. Эти TCR гены вводились в первичные человеческие Т-клетки для генерации GPC3-специфических TCR-T клеток.
TCR-T клетки продемонстрировали GPC3-специфическое распознавание и значительную цитотоксичность против GPC3-положительных опухолевых клеток in vitro, при минимальной активности против GPC3-негативных мишеней. Это указывает на высокую специфичность разработанной терапии.
В ксенографтных моделях GPC3-специфические TCR-T клетки мигрировали к опухолевым очагам, что приводило к предотвращению приживления опухоли, а также подавлению и стабилизации роста опухоли. Эти результаты подтверждают потенциальную эффективность подхода в условиях in vivo.
GPC3-таргетные TCR-T клетки, полученные из CTL, индуцированных пептидной вакцинацией GPC3, продемонстрировали мощную противоопухолевую активность против HLA-A*02-положительных и GPC3-положительных злокачественных новообразований.
Эти данные обеспечивают важное обоснование для проведения клинических исследований I фазы GPC3-таргетных TCR-T клеток как перспективной терапевтической стратегии для GPC3-экспрессирующих солидных опухолей, включая ГЦК и рефрактерную гепатобластому.