CCL2 известен как медиатор привлечения иммунных клеток в опухолевое микроокружение, но его аутокринная роль в медуллобластоме оставалась неизученной. Исследователи показали, что клетки медуллобластомы HTB-186 экспрессируют высокие уровни CCL2, а ~40% клеток несут рецептор CCR2 — прямое свидетельство аутокринной петли. С помощью CRISPR/Cas9 создали CCL2-нокаут и провели RNA-seq.

Делеция CCL2 изменила экспрессию 2284 генов и значимо затронула PI3K/Akt, NF-κB, JAK/STAT, cAMP и Hippo-сигнализацию. Транскриптомные данные подтверждены функционально: снизилась продукция IL-6, изменилась активация Akt, NF-κB, CREB и YAP — ключевых медиаторов пролиферации и выживаемости.

Анализ выживаемости в когорте из 488 пациентов (Cavalli medulloblastoma cohort) выявил восемь генов с независимой прогностической значимостью. Четыре гена, активированных после нокаута CCL2 (KSR2, DLG4, DGKA, PLD2), ассоциированы с улучшением общей выживаемости; четыре подавленных (HSPA8, MYC, CCND1, ETS2) — с её ухудшением. Ассоциации сохранились после поправки на возраст, пол, метастатический статус, гистологию и молекулярную подгруппу.

Аутокринная сигнализация CCL2 регулирует множественные онкогенные пути в медуллобластоме и поддерживает транскрипционные программы, связанные с ростом опухоли, выживаемостью и неблагоприятным прогнозом. CCL2 — потенциальная терапевтическая мишень, а CCL2-регулируемые генные сигнатуры — кандидаты в прогностические биомаркеры медуллобластомы.