Рецепторные тирозинкиназы (RTK) классически функционируют как онкогенные драйверы, способствующие выживанию и пролиферации при связывании лигандов. Однако подгруппа RTK может также функционировать как рецепторы зависимости, индуцируя апоптоз в отсутствие своих лигандов. Генетические изменения, усиливающие RTK-сигнализацию, хорошо охарактеризованы в онкологии и могут быть заблокированы ингибиторами киназ, которые демонстрируют ограниченную эффективность в некоторых клинических условиях.
Исследователи идентифицировали пропуск экзона 14 MET (METex14Del) как парадигматический пример онкогенного изменения, которое способствует онкогенезу через генетическую инактивацию функции рецептора зависимости RTK. METex14Del удаляет как сайт расщепления каспазой, так и соседний CBL-связывающий мотив, предотвращая образование проапоптотического фрагмента p40MET при поддержании онкогенной MET-сигнализации.
Разделение регуляторных функций MET с использованием геномного редактирования показало, что потеря апоптотической способности является критическим детерминантом METex14Del-опосредованного онкогенеза. Комбинированная — но не индивидуальная — мутация сайтов каспазы и CBL была достаточной для воспроизведения резистентности к апоптозу и роста опухоли, индуцированного METex14Del в гуманизированных по HGF мышиных моделях.
Важно, что индуцибельная реэкспрессия p40MET в клетках, экспрессирующих METex14Del, восстанавливала чувствительность к апоптозу, снижала образование опухолей in vivo и повторно сенсибилизировала опухоли к capmatinib.
Эти находки переопределяют RTK как рецепторы с двойными онкогенными и опухоль-супрессорными функциями и показывают, что нарушение опосредованного рецептором зависимости апоптоза является онкогенным механизмом. Результаты предоставляют концептуальную основу, объясняющую, почему терапии, нацеленные только на RTK-сигнализацию, могут быть неэффективными, и поддерживают стратегии восстановления функции рецептора зависимости для достижения устойчивого подавления опухоли.